Erasmus MC : Moleculaire Immunodiagnostiek

Werkgroepleider: Dr. A.W. (Ton) Langerak

Achtergrond
Een van de meest belangrijke processen tijdens de lymfoïde ontwikkeling is de vorming van antigeenspecifieke receptoren, die nodig zijn voor de specifieke herkenning van bijvoorbeeld bacteriële en virale antigenen. Er zijn twee hoofdtypen antigeenspecifieke receptoren: immunoglobuline (Ig) en T celreceptor (TCR) moleculen, die tot expressie komen op respectievelijk B en T lymfocyten. De onderdelen van de receptoren die verantwoordelijk zijn voor de antigeenherkenning zijn de variabele domeinen, die gecodeerd worden door unieke exonen. Deze exonen worden gevormd tijdens een proces van genherschikking. Tijdens dit proces wordt één van vele V-genen gekoppeld aan D en/of J-genen. Dit wordt ook wel V(D)J recombinatie genoemd.

Genherschikkingen zijn ook aanwezig in leukemieën en maligne lymfomen. Deze maligniteiten zijn immers ontstaan uit normale lymfoïde cellen die getransformeerd zijn tot maligne cellen. Alle genherschikkingen binnen een leukemie of maligne lymfoom zijn identiek, aangezien deze klonale celpopulaties zijn ontstaan uit een enkele getransformeerde B of T lymfocyt. Dit principe kan gebruikt worden in diagnostische bepalingen, waarbij het klonale of polyklonale karakter van prolifererende lymfocyten bestudeerd wordt om de diagnose te ondersteunen.

Naast de genoemde fysiologische Ig en TCR recombinaties, bezitten bepaalde leukemieën en maligne lymfomen zogenoemde afwijkende genherschikkingen. Deze abnormale recombinaties zijn meestal chromosoomafwijkingen, waarbij Ig of TCR genen onjuist gerecombineerd zijn met oncogene partnergenen. De oncogenen worden hierdoor geactiveerd, en dragen bij aan de maligne transformatie van de betrokken cel.

Doelen van het huidige onderzoek

1. De ontwikkeling, verdere verbetering en implementatie van nieuwe technieken voor klonaliteitsbepaling (Ig/TCR analyse) en moleculaire classificatie (chromosoomafwijkingen, genexpressieprofielen) van leukemieën en maligne lymfomen.
2. Het ontrafelen van de basismechanismen van fysiologische V(D)J recombinaties van Ig/TCR genen en hun regulatie door onder andere transcriptiefactoren. 
3. Het bestuderen van het voorkomen en de mechanismen van abnormale (oncogene) recombinaties en hun rol in het ontstaan van leukemieën en lymfomen, gebruik makend van een humaan immunodeficiëntiesyndroom (Nijmegen breakage syndrome, NBS) en een humaan T cel acute leukemie (T-ALL) model. 
4. Het bestuderen van de pathogenese van rijpe T cel leukemieën en lymfomen, met de nadruk op TCR-gemedieerde antigene stimulatie.

Belangrijke resultaten in de afgelopen jaren

• Ontwikkeling van een standaardbenadering voor het testen van Ig / TCR klonaliteit in lymfoproliferatieve aandoeningen (Leukemia 2007;21:201-206 + 207-214 + 215-221 + 222-229 + 230-237).
• Ontrafeling van de TCR V(D)J recombinatie gedurende normale thymusontwikkeling en identificatie van mogelijke sleutelregulatoren in dit proces (J Exp Med 2005;201:1715-1723). 
• Ontrafeling van de mechanismen die betrokken zijn bij abnormale TCR recombinatie en LMO2 oncogen activatie in t(11;14)+ T-ALL (Blood 2007;110:388-392). 
•  Identificatie van chronische antigene stimulatie in de pathogenese van TCRgd+ en TCRab+/CD4+ T-LGL proliferaties (Leukemia 2006;20:505-513; Blood 2007;109:4890-4898).