Esther van Meerten
Chemotherapy and chemoradiotherapy studies in oesophageal cancer.
12 september 2008
Promotor: Prof. dr. J. Verweij
Co-promotor: Dr. A. van der Gaast
Slokdarmkanker is een zeer dodelijke ziekte, gezien de algemene overleving van 10-20%. Dit is het gevolg van het feit dat de meeste patiënten die zich presenteren met klachten zoals dysfagie al een vergevorderd of uitgezaaid stadium van de ziekte hebben. Ook na een oesofagusresectie met curatieve intentie, treedt er bij ongeveer éénderde van de patiënten binnen vijf jaar een ziekterecidief op in de vorm van een lokaal recidief en/of metastasen. Een verklaring voor dit grote aantal recidieven is het feit dat de tumor al in een vroeg stadium uitzaait naar de lymfklieren ten gevolge van de aanwezigheid van een submucosale lymfklierplexus en het feit dat de aanwezigheid van lymfkliermetastasen een slechte prognostische factor is. Daarnaast is een oesofagusresectie tot in 30% van de gevallen niet radicaal.
Chemotherapie wordt tegenwoordig frequent gebruikt in de behandeling van slokdarmkanker. Het kan voor of na een oesofagusresectie gegeven worden met als doel een ziekterecidief ten gevolge van occulte lymfklier- of afstandsmetastasen te elimineren om zo de overleving te verbeteren. Preoperatieve chemotherapie kan daarnaast de tumor doen krimpen, waardoor de kans op een radicale resectie vergroot wordt. Chemotherapie in combinatie met radiotherapie kan gebruikt worden als onderdeel van ‘multimodality’ behandeling of als definitieve behandeling. Er is een interactie van chemotherapie en radiotherapie op verschillende niveaus. Beide hebben antikanker activiteit; chemotherapie kan effectief zijn tegen micrometastasen, terwijl radiotherapie locoregionaal werkt. Chemotherapie is bovendien in staat om cellen tijdens de celdeling in een bepaalde fase te houden, waarin de cellen beter gevoelig zijn voor radiotherapie. Het doel van preoperatieve chemoradiotherapie is afname van de tumorgrootte om zo de kans op een radicale resectie te vergroten. Veel studies hebben gerapporteerd dat na chemoradiotherapie bij 10-28% van de patiënten geen tumorcellen meer in het resectiepreparaat kunnen worden teruggevonden (complete pathologische respons (pCR)). Verscheidene studies hebben aangetoond dat zo’n pCR is geassocieerd met een betere prognose.
Chemotherapie kan ook gebruikt worden in de behandeling van patiënten met gemetastaseerde ziekte. Het doel van deze behandeling is controle van de locale tumor en van de afstandsmetastasen, zodat er symptoomvermindering optreedt. Een bijkomend voordeel van deze behandeling zou een toename van de levensverwachting kunnen zijn.
In Hoofdstuk 2 werd een overzicht gegeven van het gebruik van chemotherapie alleen of als onderdeel van een gecombineerde behandeling (met radiotherapie en/of operatie) bij patiënten met slokdarmkanker. Beschikbaar bewijs uit de literatuur werd gebruikt om te bediscussiëren of chemotherapie beschouwd kan worden als integraal onderdeel van de behandeling van patiënten met slokdarmkanker of dat het effect op overleving en kwaliteit van leven nog niet duidelijk is. De conclusie van het overzichtsartikel was dat de combinatie van chemotherapie met bestraling zonder veel problemen gegeven kan worden voor een slokdarmoperatie of goed gebruikt kan worden als definitieve behandeling voor slokdarmkanker. Hoewel er aanwijzingen zijn dat preoperatieve chemotherapie of chemoradiotherapie enig effect kan hebben op de overleving, is de grootte van dit effect, als het er al is, nog niet duidelijk. Tevens is het nog niet duidelijk of de eventuele voordelige effecten op de overleving opwegen tegen de nadelige effecten van deze behandeling. Het onzekere effect van preoperatieve chemotherapie of chemoradiotherapie wordt veroorzaakt door het feit dat de meeste fase 3 onderzoeken op dit gebied niet van voldoende grootte zijn of gekenmerkt worden door een slechte opzet. Het bewijs dat chemotherapie nuttig kan zijn bij patiënten met gemetastaseerd slokdarmkanker kan uit slechts twee studies geconcludeerd worden. Een beperking van deze twee studies is het feit dat zowel patiënten met slokdarmkanker als patiënten met maagkanker werden behandeld.
De belangrijkste conclusie die uit dit overzicht van de literatuur kan worden getrokken is dat met betrekking tot de rol van chemotherapie in de behandeling van patiënten met slokdarmkanker er voornamelijk fase 2 studies en fase 3 studies van onvoldoende grootte zijn gepubliceerd.
In Hoofdstuk 3 werd een fase 2 studie besproken, waarin het effect en de bijwerkingen van een poliklinisch preoperatief chemoradiotherapie schema werd beschreven bij 54 patiënten met een resectabel oesofaguscarcinoom. De behandeling bestond uit vijf wekelijkse toedieningen van paclitaxel en carboplatin gelijktijdig met 23 bestralingen op werkdagen. De behandeling werd voltooid door 98% van de patiënten en werd goed verdragen. De belangrijkste hematologische toxiciteit bestond uit een graad 3 neutropenie bij 15% van de patiënten. De belangrijkste niet-hematologische toxiciteit was een graad 3 oesofagitis bij 7,5% van de patiënten. Bij 13 van de 52 (25%) patiënten die geopereerd werden, kon in het resectiepreparaat geen tumorcellen meer worden teruggevonden. Bij alle patiënten kon een microscopisch radicale operatie plaatsvinden. Ten tijde van het analyseren van de overlevingsdata was de mediane algemene overleving nog niet bereikt. De geschatte 3-jaars overleving was 56%. Het grote voordeel van dit schema is, is dat het poliklinisch kan worden toegediend. Een gerandomiseerde fase 3 studie waarin deze preoperatieve behandeling gevolgd door operatie wordt vergeleken met operatie alleen bij patiënten met een resectabel oesofaguscarcinoom wordt nu in meerdere ziekenhuizen in Nederland uitgevoerd.
Hoofdstuk 4 beschrijft de resultaten van een kwaliteit van leven analyse gedurende preoperatieve chemoradiotherapie en na operatie bij 54 patiënten met een resectabel oesofaguscarcinoom. Gezien de afwegingen tussen de mogelijke negatieve effecten op de kwaliteit van leven en de onzekere positieve effecten op overleving van preoperatieve chemoradiotherapie gevolgd door een oesofagusresectie, werd in dit onderzoek de kwaliteit van leven beoordeeld tot één jaar na de operatie bij patiënten met een resectabel oesofaguscarcinoom. Op gezette tijden werden gestandaardiseerde vragenlijsten afgenomen. Het verschil in algemene kwaliteit van leven scores en de ziekte specifieke kwaliteit van leven scores over de tijd werd geanalyseerd. Voor de beoordeling van de algemene kwaliteit van leven werd de hoofdvragenlijst voor kwaliteit van leven (QLQ-C30) van de Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker (EORTC) gebruikt. Voor de ziekte specifieke kwaliteit van leven werd de ziektespecifieke vragenlijst (OES-18) van de EORTC gebruikt. De gemiddelde kwaliteit van leven scores daalden significant gedurende de preoperatieve chemoradiotherapie. De grootste daling werd gezien voor fysiek en rol functioneren. Na de oesofagusresectie verbeterden de gemiddelde scores weer tot uitgangsniveau. Het emotioneel functioneren was slecht bij aanvang van de behandeling, maar verbeterde over de tijd significant. De scores voor dysfagie en voor pijn verslechterden aanzienlijk tijdens de chemoradiotherapie, maar deze waren drie maanden na de operatie weer op uitgangsniveau en één jaar postoperatief zelfs beter dan bij aanvang van de behandeling. Het tijdstip waarop het effect van de chemoradiotherapie op de kwaliteit van leven werd beoordeeld (één week na staken van de chemoradiotherapie) kan een effect gehad hebben op de uitkomst van de analyse, aangezien op dat moment de toxiciteit van de behandeling het grootst is. Gezien het feit dat er een forse discrepantie bestond tussen gemeten toxiciteit met behulp van de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) en de symptomen gemeten met behulp van de kwaliteit van leven vragenlijsten (QLQ-C30 en OES-18), moet geconcludeerd worden dat kwaliteit van leven analyses extra informatie geven over de bijwerkingen van chemoradiotherapie schema’s.
Na preoperatieve chemoradiotherapie kunnen in het uitgenomen slokdarmpreparaat diverse histologische veranderingen worden gezien; soms worden er zelfs helemaal geen tumorcellen meer in het resectiepreparaat teruggevonden (complete pathologische respons). Daarnaast is het mogelijk de mate van respons op chemoradiotherapie te kwantificeren. In Hoofdstuk 5 wordt een overzicht gegeven van deze histologische veranderingen na preoperatieve chemoradiotherapie met paclitaxel en carboplatin gecombineerd met radiotherapie bij 67 patiënten met een resectabel oesofaguscarcinoom. Tevens werden deze histologische veranderingen samen met klinische karakteristieken gecorreleerd met overlevingsdata. Bij 60% van de patiënten trad een goede respons op na chemoradiotherapie (<10% tumorcellen over in het uitgenomen slokdarmpreparaat). Bij 24% was sprake van een complete pathologische respons. Ook bleek uit de resectiepreparaten dat de uitbreiding van de tumor in de slokdarmwand significant minder was dan voor de behandeling en dat er bij minder patiënten lymfkliermetastasen konden worden gevonden. De tumor in het resectiepreparaat werd vaker als slecht gedifferentieerd geclassificeerd dan voor start van de behandeling. Dit lijkt niet het gevolg te zijn van het ‘uitselecteren’ van slecht gedifferentieerde tumoren, aangezien tumoren die preoperatief als slecht gedifferentieerd waren beoordeeld, significant vaker een complete pathologische respons lieten zien. Er bleek een duidelijke trend te bestaan tot een betere overleving voor patiënten die een complete pathologische respons hadden. De aanwezigheid van lymfkliermetastasen bij onderzoek met endo-echografie was significant geassocieerd met een slechter overleving, in tegenstelling tot de aanwezigheid van lymfkliermetastasen in het resectiepreparaat na chemoradiotherapie.
In Hoofdstuk 6 werden de resultaten van een fase 2 studie beschreven, waarin de veiligheid en werking van de combinatie van oxaliplatin en capecitabine in een 3-wekelijks schema is beoordeeld als eerstelijns behandeling van 51 patiënten met een gemetastaseerd of lokaal vergevorderd oesofaguscarcinoom, junction tumor of cardiacarcinoom. Tevens werden de effecten van dit schema op het welbevinden van de patiënten getest met behulp van een kwaliteit van leven analyse gedurende de behandeling. De belangrijkste hematologische toxiciteit bestond uit een graad 3 anemie bij 2% en een graad 3 neutropenie bij 2% van de patiënten. De belangrijkste niet-hematologische toxiciteit bestond uit een graad 4 lethargie en verscheidene graad 3 bijwerkingen (misselijkheid, braken, anorexie, diarree, polyneuropathie, lethargie, handvoetsyndroom en een hyperbilirubinemie) bij 27% van de patiënten. Ondanks deze relatief lage frequentie van graad 3 en 4 toxiciteit, werd de behandeling bij 22% van de patiënten gestaakt omwille van voor de patiënt onacceptabele bijwerkingen. Het responspercentage was 39%. De mediane overleving was 8 maanden. De kwaliteit van leven analyse liet een achteruitgang van het fysiek functioneren zien, evenals een verslechtering van de vermoeidheidsscores. Het emotionele functioneren verbeterde gedurende de behandeling. De algemene kwaliteit van leven score veranderde niet gedurende de behandeling. Omdat deze behandeling poliklinisch kan worden gegeven en mogelijk minder bijwerkingen heeft dan cisplatin bevattende chemotherapieschema’s én aangezien de kwaliteit van leven gewaarborgd blijft gedurende de behandeling, kan dit schema als een bruikbare behandelingsoptie worden beschouwd voor patiënten met een gemetastaseerd of lokaal vergevorderd oesofaguscarcinoom.
Toekomstige ontwikkelingen
Theoretisch zijn er verschillende manieren om de hoge mortaliteit van slokdarmkanker te verbeteren. Ten eerste kan een reductie van de incidentie van slokdarmkanker het aantal patiënten dat jaarlijks met deze verwoestende ziekte gediagnosticeerd wordt verlagen. Ten tweede kan de overleving geopereerde patiënten vergroot worden door een betere selectie van patiënten die baat hebben bij een chirurgische behandeling. Als laatste kan de prognose van patiënten met slokdarmkanker verbeterd worden door de ontwikkeling van betere diagnostische mogelijkheden en behandelingen.
Vermindering incidentie slokdarmkanker
Tot de jaren zeventig was in de westerse wereld de incidentie van het plaveiselcel carcinoom van de slokdarm groter dan die van het adenocarcinoom. Roken en alcoholgebruik zijn de belangrijkste risicofactoren voor de ontwikkeling van het plaveiselcel carcinoom van de slokdarm. Hoewel er geen bekende studies bestaan die het effect van het stoppen met roken op de incidentie van dit type slokdarmkanker hebben onderzocht, wordt aangenomen dat het stoppen met roken een belangrijk preventief effect heeft. Helaas slaagt slechts een minderheid van de rokers er in te stoppen. Misschien dat de introductie van nieuwe medicamenten om nicotine verslaving te bestrijden een positief effect heeft. In Linxian in China is de mortaliteit ten gevolge van slokdarmkanker zeer hoog. Vermoedelijk heeft dit te maken met de chronische deficiëntie van micronutriënten onder de bevolking. Om die reden zijn gerandomiseerde, placebogecontroleerde voeding-interventie studies verricht om het effect van vitamine en mineralen supplementen gedurende 6 jaar op vermindering van de incidentie van slokdarmkanker te beoordelen. De resultaten van de ‘General Population Trial’ toonden dat die patiënten die de combinatie van β-caroteen-vitamine E-selenium kregen een 13% reductie hadden in kanker mortaliteit, en een 4% daling in het aantal overledenen ten gevolge van slokdarmkanker. De resultaten van de ‘Dysplasia Trial’ toonden dat de supplementen de kans op het krijgen van dysplasie in de slokdarm na zowel 30 als 72 maanden verminderden. Aangezien dysplasie een voorstadium is voor slokdarmkanker kan het effect van voeding-interventie op sterfte in de toekomst dus nog wel groter worden.
In de laatste decennia heeft er in westerse landen een sterke toename plaatsgevonden in de incidentie van adenocarcinomen van het laatste éénderde gedeelte van de slokdarm. Adenocarcinomen van de slokdarm zijn gerelateerd aan overgewicht, gastrooesofageale reflux ziekte en Barrett’s metaplasie. Adenocarcinomen van de slokdarm die ontstaan uit een Barrett’s slokdarm, ontwikkelen zich waarschijnlijk via de ‘Barrett’s metaplasie-laaggradige dysplasie-hooggradige dysplasie-carcinoma’ volgorde. Hoewel slechts 0.2-2% van de patiënten met een Barrett’s slokdarm slokdarmkanker krijgt, is dit toch een verhoogd risico. Daarom lijkt screening en surveillance endoscopie met weefsel biopten bij patiënten met Barrett’s metaplasie een aantrekkelijke strategie om de incidentie van slokdarmkanker te verminderen. Echter, de huidige screening en surveillance richtlijnen voor Barrett’s slokdarm en de daaraan verwante neoplasie worden niet ondersteund door sterk bewijs. Eén van de redenen hiervoor is dat endoscopische herkenning van premaligne afwijkingen moeilijk kan zijn. Daarnaast wordt de vaststelling van deze premaligne lesies door middel van willekeurige biopten bemoeilijkt door ‘sampling error’ en door de intra- en interobserver variatie bij histologische beoordeling. Nieuwe ontwikkelingen op het gebied van zowel endoscopie technieken als van weefsel verzameling kan de vaststelling van hooggradige dysplasie en vroeg carcinomen verbeteren. Daarnaast kunnen de aanwezige genetische veranderingen in metaplastisch en dysplastisch Barrett’s epitheel in de toekomst gebruikt worden voor de surveillance van patiënten met een Barrett’s slokdarm, aangezien deze moleculaire markers een categorie patiënten kan identificeren met een verhoogd risico op maligne ontaarding. Zo hebben bijvoorbeeld patiënten met een verhoogd aantal tetraploïde of aneuploïde celpopulaties in Barrett’s epitheel, een verhoogd risico op het ontwikkelen van een invasief carcinoom gedurende follow-up (RR 7.5). Voor patiënten met Barrett’s metaplasie is het voorkomen van slokdarmkanker een belangrijk doel. Of het onderdrukken van de ontstekingsverschijnselen en de zure en gallige reflux een kosten effectieve en makkelijk toepasbare behandeling is wordt op dit moment onderzocht in de AspECT studie. In deze fase 3 studie worden patiënten met een Barrett’s oesofagus met een grootte van 3 cm of meer gerandomiseerd tussen continue lage of hoge dosis proton pomp remming met of zonder aspirine.
Ontwikkeling van nieuwe diagnostische strategieën
Zelfs na een in opzet curatieve operatie, blijft de overleving van patiënten met slokdarmkanker slecht. Het identificeren van die patiënten die wel of niet kunnen profiteren van een operatie is daarom uitermate belangrijk. Positron emissie tomografie (PET) is een belangrijk diagnostische middel geworden bij het niet-kleincellig longcarcinoom voor de detectie van mediastinale lymfklieren en metastasen op afstand. De waarde van een PET-scan om een betere selectie voor een curatieve operatie van patiënten met slokdarmkanker te krijgen, is beperkt als patiënten adequaat gestadiëerd zijn. Aan de andere kant kan een PET-scan wel een waardevol diagnostisch instrument zijn voor een accurate voorspelling van respons op chemoradiotherapie vroeg in de behandeling. Er zijn aanwijzigen dat de metabole veranderingen in tumorweefsel, zoals die gemeten worden met een FDG-PET scan, de respons beter voorspellen dan een endo-echografie of een CT-scan. Of een PET-scan vroeg in de behandeling het niet responderen op neoadjuvante chemoradiotherapie kan voorspellen in patiënten met mogelijk curabel slokdarmkanker, wordt op dit moment onderzocht in de NEOPEC-studie in de neoadjuvante arm van een Nederlandse multicenter studie die neoadjuvante chemoradiotherapie gevolgd door chirurgie vergelijkt met chirurgie alleen (zie hieronder).
Het stadium volgens de TNM classificatie is één van de meest belangrijke prognostische factoren voor patiënten met slokdarmkanker. Lagarde et al. toonden aan dat naast de TNM stagering ook het aantal positieve lymfklieren of de positieve/negatieve lymfklier ratio, extracapsulaire uitbreiding van lymfklieren, de radicaliteit van de slokdarmresectie en de tumor grootte belangrijke prognostische factoren zijn. Bij sommige andere tumor types spelen de aanwezigheid van prognostische factoren een rol in de beslissingen omtrent de vervolgbehandeling, zoals adjuvante chemotherapie in het geval van positieve lymfklieren bij borst- en dikke darmkanker of de start van palliatieve chemotherapie in het geval van een hoge PSA verdubbelingtijd in prostaatkanker. Voor slokdarmkanker zijn er nog geen behandeling consequenties verbonden aan de aanwezigheid van prognostische factoren. Echter, de moleculaire pathologie heft een aantal genen en moleculen ontdekt, die gerelateerd zijn aan tumor invasie en de ontwikkeling van metastasen. Op die manier zijn zij ook gerelateerd aan de prognose. In patiënten met borstkanker is de overexpressie van het HER2/neu eiwit geassocieerd met een agressief gedrag van de tumor. Trastuzumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen het extracellulaire domein van HER2, is effectief in patiënten met HER2-positiev borstkanker. Voor het adenocarcinoom van de slokdarm zijn verschillende prognostische factoren van genen en moleculen vastgesteld, zoals HER2/neu, TGF-β, p53, COX2, E-cadherin, β-catenin, UPA, MMP-1, DNA aneuploïdie, en >50% promotor hypermethylatie. Gerichte therapie tegen deze ‘pathways’ kan het therapeutische arsenaal voor patiënten met dit soort kanker vergroten.
Onlangs is het mogelijk gebleken om betrouwbaar circulerende tumor cellen (CTCs) te detecteren, te tellen en te karakteriseren. Mogelijke toepassingen hiervan zijn: het vaststellen van de prognose, het dienen als een marker om behandeling geïnduceerde antitumor activiteit te meten, het detecteren van recidief ziekte, het ophelderen van prognostische en predictieve factoren en het onderzoeken van biologische processen (disseminatie, geneesmiddelen resistentie, en therapie geïnduceerde celdood). Waarschijnlijk zal de detectie, het tellen en de karakterisatie van CTCs op korte termijn een waardevolle aanvulling zijn binnen de medische oncologie in termen van onderzoek en patiëntenzorg.
Ontwikkeling van nieuwe therapeutische mogelijkheden
Slokdarmoperaties kennen een aanzienlijke peri-operatieve morbiditeit en mortaliteit, voornamelijk in ziekenhuizen waar weinig van dit soort operaties worden uitgevoerd. Het concentreren van slokdarmoperaties in zogenaamd hoog-volume ziekenhuizen kan een positief effect hebben of de morbiditeit en mortaliteit. Een andere belangrijke reden om de behandeling van patiënten met slokdarmkanker te centraliseren is de aanwezigheid van multidisciplinaire consultatieve teams in de meeste van deze hoogvolume ziekenhuizen.
Een conclusie aangaande neoadjuvante chemoradiotherapie van het review artikel in dit proefschrift was dat de rol van preoperatieve chemoradiatie nog steeds onduidelijk is. Recent is er een meta-analyse gepubliceerd die een significant 2-jaars overlevingsvoordeel liet zien voor preoperatieve chemoradiotherapie en, in mindere mate, voor preoperatieve chemotherapie in patiënten met slokdarmkanker. Aangezien deze metaanalyse gebaseerd is op voornamelijk inadequaat uitgevoerde en kleine fase 3 studies, is de waarde van de conclusies van zulke meta-analyses twijfelachtig. Het concept van neoadjuvante chemoradiotherapie blijft echter aantrekkelijk. Om deze reden en vanwege de gunstige resultaten van onze fase 2 studie met neoadjuvant carboplatin en paclitaxel concurrent met radiotherapie gevolgd door een slokdarmresectie, doet ons centrum op dit moment mee aan een gerandomiseerde fase 3 studie met dit preoperatieve chemoradiotherapie schema gevolgd door operatie versus operatie alleen. Deze studie heeft tot op heden meer dan 300 patiënten geïncludeerd. Er blijven nog veel vragen omtrent de optimale dosering voor bestraling, het bestralings- en chemotherapieschema. Met het gebruik van nieuwe chemotherapeutische middelen, zoals taxanen en irinotecan, wekelijks of continue toediening van chemotherapie tegelijk met radiotherapie, gehyperfractioneerde radiotherapie schema’s, kunnen mogelijk betere behandelresultaten worden geboekt. ‘Targeted therapy’ met een cyclooxygenase -2 remmer, ‘vascular endothelial growth factor’ remmers, ‘epidermal growth factor’ receptor blokkers of remmers van de ‘mammalian target of rapamycin’ zijn aantrekkelijke benaderingen om met radiotherapie of chemotherapie alleen te combineren of met chemoradiotherapie.
Zoals gezegd, gaat een slokdarmresectie gepaard met een aanzienlijke peri-operatieve morbiditeit en mortaliteit. Naast de forse lichamelijk gevolgen heeft een slokdarmresectie ook grote psychologische en sociale effecten. Een alternatieve, orgaansparende behandeling bestaande uit het continueren van de chemoradiotherapie bij patiënten die responderen op preoperatieve chemoradiatie is een aantrekkelijke behandeloptie, omdat je op die manier een onnodige aanvullende operatie vermijdt. De behandelstrategie lijkt een geschikte behandeloptie te zijn met een overleving die vergelijkbaar is met de overleving na een operatie volgens twee studies, alhoewel in de groep die behandeld was met definitieve chemoradiotherapie meer locale recidieven optraden. Er zijn dan echter wel geschikte selectie criteria nodig om de patiënten die zullen responderen op de chemoradiotherapie te identificeren. Op die manier kun je het therapeutische voordeel zo groot mogelijk maken en de toxiciteit zo klein mogelijk. Om onnodige toxiciteit te voorkomen, zou het zelf beter zijn om de respons op chemoradiotherapie voor start van de behandeling te voorspellen. Verschillende moleculaire markers zijn getest op de mogelijkheid om respons op therapie te voorspellen. In een studie werd een verband gevonden tussen de respons van patiënten met een Barrett’s adenocarcinoma op neoadjuvante chemotherapie met 5-fluorouracil and cisplatin en de expressie van methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), caldesmon (actinomyosin regulatory protein), en multidrug resistance protein 1 (MRP1), met sensitiviteit van >90%. Meer onderzoek is nodig om diagnostische hulpmiddelen te ontwikkelen die de respons op preoperatieve chemoradiotherapie kunnen voorspellen door middel van het analyseren van de biopten die uit het tumorweefsel genomen zijn.
Het effect van een slokdarmresectie met of zonder preoperatieve behandeling op de kwaliteit van leven van patiënten met slokdarmkanker wordt vaak onderbelicht. Omdat gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven beoordeling extra informatie geeft over de toxiciteit van een chemoradiotherapie schema, en om de mogelijke gevolgen van neoadjuvante chemoradiotherapie op een verminderd of vertraagd herstel van gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven na een slokdarmresectie te beoordelen, wordt ook een kwaliteit van leven onderzoek uitgevoerd in de boven genoemde fase 3 studie. De resultaten van die studie kunnen gebruikt worden om patiënten te informeren over zij kunnen verwachten van deze ‘multimodality’ behandeling en op die manier kunnen de resultaten bijdragen in het proces van het kiezen voor een behandeling door behandelaar en patiënt. |
Voor de vele patiënten met gemetastaseerde of gerecidiveerde slokdarmkanker zijn geen curatieve behandelmogelijkheden voorhanden. Voor deze patiënten is palliatie van dysfagie en van andere symptomen zoals pijn en vermoeidheid zeer belangrijk. Juist in deze groep patiënten is het verbeteren of het behouden van kwaliteit van leven zeer belangrijk. Echter, op dit moment zijn de standaarden voor het analyseren van kwaliteit van leven en van symptoom controle in gerandomiseerde. Het definiëren van een palliatief eindpunt, met een a-priori hypothese, is essentieel; het is gewenst het aantal patiënten met palliatieve response te definiëren. Een ‘checklist’ kan behulpzaam zijn om de standaarden van toekomstige gerandomiseerde studies te vergroten.
Het plaatsen van een ‘self-expanding’ metalen stent, uitwendige radiotherapie, intraluminale radiotherapie (brachytherapie), en laser therapie zijn vaak gebruikte palliatieve mogelijkheden om dysfagie te behandelen. Er zijn maar weinig studies verricht die deze behandel mogelijkheden met elkaar vergelijken. Er zijn geen studies die het effect van chemotherapie vergelijken met het effect van andere palliatieve behandelingen op symptoomcontrole (bijvoorbeeld dysfagie). In een studie is het gebruik van ‘single-dose’ brachytherapie vergeleken met het plaatsen van een metalen stent ter palliatie van dysfagie in patiënten met slokdarmkanker. Ondanks langzame verbetering gaf ‘single-dose’ brachytherapie betere lange termijn verbetering van dysfagie dan plaatsing van een metalen stent. Aangezien brachytherapie gepaard ging met minder complicaties dan stent plaatsing en aangezien, nog belangrijker, het effect van ‘single dose’ brachytherapie op gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven gunstiger is dan van stent plaatsing voor de palliatie van slokdarmkanker, wordt ‘single-dose’ brachytherapie aanbevoelen als eerste behandeling van dysfagie ten gevolge van slokdarmkanker.
De resultaten van de fase 2 studie die het effect van de behandeling met oxaliplatin en capecitabine van patiënten met gemetastaseerd of lokaal vergevorderd slokdarmkanker onderzocht in dit proefschrift, toonden aan dat palliatieve chemotherapie in staat is om de kwaliteit van leven gedurende de behandeling kan behouden en mogelijk zelfs symptomen kan verlichten (pijn). Het effect van chemotherapie op overleving is onduidelijk, voornamelijk ten gevolge van het gebrek aan gerandomiseerde studies. De conclusies van de Cochrane Review betreffende het gebruik van chemotherapie bij patiënten met gemetastaseerde slokdarmkanker of kanker van de slokdarm-maagovergang zijn dat er een grote behoefte is aan goed uitgevoerde fase 3 studies van voldoende grootte die chemotherapie vergelijken met goede palliatieve zorg bij patiënten met gemetastaseerde slokdarmkanker. Cytostatica met mogelijke goede respons percentages en acceptabele toxiciteit zijn cisplatin, 5-fluorouracil (5-FU), paclitaxel en antracyclines. Toekomstige studies die palliatieve behandel mogelijkheden vergelijken moeten ook kwaliteit van leven beoordelen met behulp van gevalideerde kwaliteit van leven vragenlijsten.
De toegenomen kennis van de moleculaire biologie van kanker en de ontwikkeling van nieuwe diagnostische mogelijkheden en ‘targeted’ middelen bieden nieuwe uitdagingen en kansen voor de behandeling van patiënten met slokdarmkanker en de ontwikkeling van meer therapie op maat met het beste resultaat voor onze patiënten.