Marjolein Bannink / Arthur van Gool
Psychiatrische bijwerkingen van behandeling met interferon-alfa in kankerpatienten.
8 februari 2006
Promotoren: Prof. dr. M.W. Hengeveld en Prof. dr. G. Stoter
Co-promotoren: Dr. S. Sleijfer en Dr. D. Fekkes
Dit proefschrift gaat over de relatie tussen behandeling met interferon-alfa en psychiatrische stoornissen. Interferon-alfa is een cytokine dat gebruikt wordt in de behandeling van diverse ziektebeelden, onder andere hepatitis-C, gemetastaseerde nierkanker en niet-uitgezaaid melanoom. Dit laatste gebeurt echter alleen in onderzoeksverband. Vanuit de literatuur is duidelijk, dat behandeling met interferon-alfa in oncologische patienten en patienten met hepatitis-C vele bijwerkingen kent, die een maximaal behandelresultaat kunnen bemoeilijken.
In de inleiding van dit proefschrift, in hoofdstuk 1, wordt allereerst de ingewikkelde relatie besproken van somatische en psychiatrische problematiek en de onderlinge wisselwerking tussen soma en psyche. De consultatieve psychiatrie in de algemene ziekenhuizen, gespecialiseerde ziekenhuizen, revalidatiecentra en verpleeghuizen richt zich met name op deze interactie tussen lichaam en geest. Binnen het werkgebied in een gespecialiseerde oncologische instelling zoals het Erasmus MC Daniel den Hoed moeten psychiaters extra alert zijn op mogelijke psychiatrische gevolgen van de dikwijls ingrijpende oncologische behandelingen die patienten veelal in onderzoeksverband ondergaan. Een van de vragen waarmee wij in dit kader geconfronteerd werden, was over een depressie die ontstaan was bij een patient tijdens behandeling met interferon-alfa. Deze vraag wekte onze interesse in het onderwerp van dit proefschrift, waarna wij uitgebreider literatuuronderzoek deden en verder onderzoek verrichtten.
De vele bijwerkingen, die behandeling met interferon-alfa kan veroorzaken worden in hoofdstuk 2 uitgebreid beschreven. De bijwerkingen tijdens het beloop van de behandeling worden per orgaansysteem besproken. Tevens wordt ingegaan op de veronderstelde pathofysiologie van deze bijwerkingen naast de mogelijke interventies bij het optreden van de diverse bijwerkingen. In hoofdstuk 3 beschrijyen wij meer specifiek de neuropsychiatrische bijwerkingen van interferon-alfa, waarbij uit de onderzochte literatuur met name stemmingsstoornissen naar voren kwamen als psychiatrische bijwerking. De bestudeerde literatuur gaf voldoende aanwijzingen om een causale relatie aannemelijk te maken tussen het gebruik van interferon-alfa en het ontstaan van depressieve symptomen en syndromen.
Serotonerge dysfuncties worden al decennia lang verondersteld aan de basis te liggen van het ontstaan van depressies. Verder worden stoornissen in de hypothalamus-hypofyse-bijnierschors-as en mogelijk immunologische factoren verondersteld een rol te spelen in de pathofysiologie van depressies. Een groot deel van het onderzoek beschreven in dit proefschrift richt zich op de relatie tussen interferon-alfa, depressie en de stofwisseling van het aminozuur tryptofaan, de voorloper van de neurotransmitter serotonine. Hoofdstuk 4 geeft een literatuuroverzicht van de aanwijzingen dat veranderingen in het tryptofaanmetabolisme met zijn gevolgen voor het serotonerge systeem ten grondslag zouden kunnen liggen aan door interferon-alfa veroorzaakte depressieve beelden.
In hoofdstuk 5 worden de resultaten weergegeven van een laboratoriumstudie bij patienten met een niet-gemetastaseerd melanoom met een hoog risico om in de loop van de tijd een recidief te ontwikkelen. Deze patienten werden in studieverband behandeld met interferon-alfa in twee verschillende doseringen en werden vergeleken met een controlegroep die niet behandeld werd. In deze patientengroepen werd gekeken naar veranderingen in de bloedconcentraties van tryptofaan en van de pterines, biopterine en neopterine, met als doel vast te stellen of de concentraties van deze stoffen daadwerkelijk onderhevig zijn aan veranderingen tijdens behandeling met interferon-alfa. Immers, indien deze parameters niet zouden veranderen, dan zou een prospectieve studie gericht op psychiatrische stoornissen en deze laboratoriumparameters geen zinvol vervolg zijn. Uit deze studie werd duidelijk, dat de hoeveelheid beschikbare tryptofaan verminderde, waarbij de absolute hoeveelheid tryptofaan sterker daalde dan de zogenaamde tryptofaan/ aminozuren ratio. Deze ratio is een maat voor de beschikbare hoeveelheid tryptofaan aangeboden aan de bloed-hersen-barriere van het brein. Na actief transport over de bloed-hersen-barriere kan vervolgens in het centraal zenuwstelsel tryptofaan worden gebruikt voor de synthese van serotonine. Een verlaagd aanbod van tryptofaan aan de bloed-hersen-barriere leidt tot een lage beschikbaarheid van tryptofaan binnen het centrale zenuwstelsel en mogelijk tot een verminderde aanmaak van serotonine hetgeen weer aanleiding zou kunnen geven tot stemmingsveranderingen. Tevens werden in deze studie de hoeveelheden biopterine en neopterine bepaald. Van neopterine is bekend, dat dit sterk stijgt bij ontstekingsprocessen in het algemeen en bij behandeling met interferon-alfa. Voorlopers van dit neopterine vormen tevens de bouwstenen voor tetrahydrobiopterine, een cofactor die nodig is om het enzym tryptofaan-5-hydroxylase optimaal te laten werken. Aangezien deze reactie de snelheidsbepalende stap is in de serotonine synthese, kan een tekort aan tetrahydrobiopterine de hoeveelheid serotonine in het brein verminderen. Uit deze studie bleek, dat de hoeveelheid neopterine sterk was gestegen, maar er onstond geen verandering in de hoeveelheid biopterine, hetgeen niet wijst op een tekort aan tetrahydrobiopterine. De fenyl-alanine/tyrosine ratio steeg echter wel, hetgeen mogelijk wijst op een functioneel tekort van het tetrahydrobiopterine, aangezien tetrahydrobiopterine tevens een noodzakelijke cofactor is bij de omzetting van fenylalanine in tyrosine.
In hoofdstuk 6 staan de resultaten beschreven van dezelfde serotonerge parameters in een soortgelijke patientenpopulatie als van de vorige studie, maar nu tijdens behandeling met de gepegyleerde vorm van interferon-alfa (pEG-interferon-alfa).PEG-interferon-alfa heeft een langere werkingsduur dan standaard interferon-alfa, hetgeen mogelijk de bijwerkingen zou kunnen verminderen. Verder kent PEG-interferon-alfa een gemakkelijker toedieningsschema voor de patient; in plaats van 3-5 maal per week bij standaard interferon-alfa, hoeft PEG-interferon maar 1 x per week subcutaan toegediend te worden. Net als bij onze bevindingen bij gebruik van standaard interferon-alfa, daalde de tryptofaan beschikbaarheid en de tryptofaanspiegels tijdens behandeling met PEG-interferon-alfa. Het neopterine steeg, terwijl de hoeveelheid biopterine niet veranderde, zodat ook in dit opzicht de behandeling met PEG-interferon-alfa vergelijkbaar was met de effecten van behandeling met standaard interferon-alfa.
In hoofdstuk 7 staan de resultaten beschreven van de bepalingen van de activiteit van monoamine oxidase-B (MAO-B) in bloedplaatjes uit de bloedmonsters van de voorgaande studie met PEG-interferon-alfa. Het enzym MAO-B is betrokken bij de afbraak van serotonine en is gelegen op de buitenste membraan van de mitochondrien. De MAO-activiteit in bloedplaatjes wordt gezien als een mogelijke indicator voor de functionele capaciteit van het centrale serotonerge systeem. Verlaagde MAO activiteit in bloedplaatjes is in verband gebracht met stoornissen in het serotonerge systeem, zich uitend in agressie dysregulatie, verhoogde impulsiviteit en gewelddadige suïcides. In onze studie met melanoom patienten, die behandeld waren met PEG-interferon-alfa, bleek de MAO activiteit per bloedplaatje te stijgen. Theoretisch zou dit een weerspiegeling kunnen zijn van toegenomen MAO activiteit in het centraal zenuwstelsel resulterend in een versnelde afbraak van serotonine. Opvallend is echter dat in veel andere publicaties MAO activiteit wordt gezien als een stabiele, erfelijk bepaalde factor. De door ons gevonden gestegen MAO activiteit per bloedplaatje zou juist ook kunnen passen bij een in werkelijkheid gelijk gebleven totale MAO activiteit; behandeling met interferon-alfa lijkt de productie van bloedplaatjes sterker te beïnvloeden dan de productie van mitochondriën, waardoor meer mitochondriën per plaatje beschikbaar zijn. Het lichaam zou de vermindering van het aantal bloedplaatjes en de dan verminderende MAO activiteit ook actief kunnen compenseren door meer mitochondriën te produceren. Op beide manieren wordt de MAO activiteit per plaatje verhoogd en blijft de totale MAO activiteit min of meer constant.
In hoofdstuk 8 staan de resultaten van onderzoek in dezelfde patientengroep als van hoofdstuk 6 en 7, maar nu van de effecten van PEG-interferon-alfa op het stikstofmonoxide (NO) systeem. NO wordt verondersteld een rol te spelen bij depressies via een modulerend effect op de monoaminerge neurotransmitters, zoals serotonine. Aangezien bij de omzetting van het aminozuur arginine in het aminozuur citrulline NO vrijkomt, werd als maat voor de NO synthese de plasma concentratie van beide stoffen bepaald en de citrulline/arginine ratio berekend. In tegenstelling tot wat verwacht werd, werden er in deze patientengroep behandeld met PEG-interferon-alfa aanwijzingen gevonden dat de NO synthese daalde.Wellicht heeft dit te maken met de door ons gebruikte methode van de maat van NO synthese middels de citrulline/arginine ratio. In veel andere studies verricht naar NO-synthese wordt veelal het nitraat en/of het nitriet + nitraat gehalte bepaald als maat voor de NO synthese. De verhouding van deze maat voor de NO synthese tot de door ons gebruikte maat is nog onduidelijk.
In samenwerking met de onderzoeksgroep van Scharpé uit Antwerpen konden wij in het bloed van melanoompatienten die behandeld werden met standaard interferon-alfa de activiteit van twee enzymen laten bepalen, het prolyl endopeptidase (PEP) en het dipeptidyl peptidase IV (DPP IV). Ook PEP wordt verondersteld een rol te spelen bij de pathofysiologie van psychiatrische stoornissen, met name bij stemmingsstoornissen en was nog niet eerder bepaald bij oncologische patienten die behandeld werden met interferon-alfa. DPP IV is een celmembraan protease met eveneens een mogelijke rol in de pathofysiologie van psychiatrische stoornissen. In een studie bij patienten met een depressieve episode is namelijk gevonden, dat de activiteit van DPP IV in het serum verminderd was. Ook was de DPP IV activiteit verminderd in een studie met hepatitis C patienten behandeld met interferon-alfa en correleerde deze vermindering van DPP IV activiteit met een stijging van angst- en depressieve symptomen. In onze studie, beschreven in hoofdstuk 9, vonden wij wel een daling van de serum activiteit van het PEP, maar niet van de DPP IV activiteit.
Op basis van de kennis vergaard uit de literatuur en van de resultaten van de in dit proefschrift beschreven studies hebben wij vervolgens een prospectieve studie verricht waarbij gekeken werd naar het ontstaan van depressieve beelden als bijwerking van de behandeling met interferon-alfa en of het ontstaan van deze depressieve beelden gecorreleerd was aan veranderingen in het tryptofaanmetabolisme. Wij formuleerden de hypothese dat behandeling met interferon-alfa beschouwd kon worden als een provocatietest voor depressie in het algemeen, waarbij veranderingen in het tryptofaanmetabolisme de schakel vormen tussen interferon-alfa en het ontstaan van deze depressieve beelden. Om deze hypothese te kunnen bewijzen werden de volgende vragen gepoogd te beantwoorden middels deze studie:
- Wat is de precieze incidentie van depressie in oncologische patienten behandeld met (pEG-)interferon-alfa, waarbij naast klinische beoordelingen ook gebruik gemaakt wordt van gestructureerde psychiatrische interviews en vragenlijsten?
- Zijn de depressieve beelden ontstaan tijdens gebruik van interferon-alfa vergelijkbaar met de depressieve beelden uit de psychiatrische praktijk of hangen de depressieve beelden bij interferon-alfa meer samen met gelijktijdige hinderlijke lichamelijke symptomen van de interferon-alfa behandeling?
- Wat is het yerband tussen de ontstane psychiatrische symptomen en syndromen en gelijktijdig gemeten parameters yoor het tryptofaanmetabolisme?
In hoofdstuk 10 zijn de resultaten beschreven van de psychiatrische uitkomstmaten van deze studie. Van 34 oncologische patienten werden de gegevens van psychiatrische vragenlijsten, gestructureerde interviews en de psychiatrische diagnose vastgelegd vóór aanvang van de behandeling met (pEG- )interferon-alfa, 4 en 8 weken na de start met (pEG-)interferon-alfa en na 6 maanden. In deze patientengroep ontstonden maar twee klinisch relevante depressieye stoornissen. Daarnaast werd middels het Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) vier keer anamnestisch een kortdurende depressieve episode vastgesteld.
Dat zo weinig patienten een klinisch relevante depressieve stoornis doormaakten, was in overeenstemming met de uitkomsten van de vragenlijsten gebruikt in deze studie. Opvallend was dat zowel de twee klinisch relevante en langer durende depressieve stoornissen, als de kortdurende depressieve episodes met name ontstaan waren in een kleine subgroep van acht melanoompatienten, die behandeld waren met PEG-interferon-alfa. Slechts één depressieve episode van een patient, vastgesteld met de M.I.N.I, maar waarbij de klinische diagnose een kortdurende angststoornis was, trad op in de groep yan 26 patienten behandeld met standaard interferon-alfa. De oorzaak voor dit verschil in incidentie van psychiatrische episodes tussen beide vormen van interferon-alfa is zeer waarschijnlijk gelegen in het feit, dat de dosis equivalentie van de gebruikte doses PEG-interferon-alfa vele malen hoger was. Aangezien slechts twee klinisch relevante, langer durende depressieve stoornissen werden gezien in onze onderzoekspopulatie kan geconcludeerd worden dat interferon-alfa in deze studiepopulatie geen geschikt model is voor depressies in het algemeen. Of dit ook geldt yoor andere interferon-alfa doseringen en schema's of andere patienten-populaties is onbekend.
In hoofdstuk 11 worden de resultaten beschreven van de veranderingen in het tryptofaan metabolisme van dit prospectieve onderzoek. De dalingen in tryptofaan en de tryptofaan/ aminozuren ratio die ook al waren gevonden in onze eerdere studies werden hierbij bevestigd. Ook de bij onze eerder uitgevoerde studies gevonden stijging van het neopterine, het gelijk blijven van de totale hoeyeelheid biopterine en de veranderde fenylalanine/tyrosine ratio wijzend op een deficiëntie van het tetrahydrobiopterine werd in deze prospectieve studie bevestigd. In deze studie werd ook het kynurenine bepaald, een afbraakproduct van tryptofaan.
Diverse kynurenine metabolieten zijn neurotoxisch en kunnen daardoor aanleiding geven tot stemmingsstoornissen. De kynurenine concentraties bleken te stijgen passend bij een verhoogde activiteit van het enzym indolamine 2,3 dioxygenase leidend tot een verhoogde afbraak van het tryptofaan via de kynurenine route. Gezien het geringe aantal depressieve stoornissen dat optrad in deze studiepopulatie, kon, ondanks de evidente veranderingen in een aantal laboratoriumparameters, geen duidelijk verband worden aangetoond tussen de diverse onderzochte biochemische parameters en de diverse psychiatrische parameters.
Ook de clustering van depressieve episodes volgens de M.I.N.I. en de twee klinisch relevante depressieve stoornissen in de groep van met PEG-interferon-alfa behandelde patienten kon niet worden verklaard door een verschil in biochemische yeranderingen tussen de groep behandeld met PEG-interferon-alfa en de patienten behandeld met standaard interferon-alfa. Derhalve lijken de door (pEG)interferon-alfa geïnduceerde veranderingen in het tryptofaanmetabolisme of het pterinemetabolisme niets te maken te hebben met het al dan niet ontstaan van depressies.
Discussie en aanbevelingen
In dit proefschrift is duidelijk gemaakt, dat behandeling met interferon-alfa een scala van mogelijke bijwerkingen kent. Waarschijnlijk zijn de vele verschillende effecten die interferon-alfa op het lichaam heeft, de verklaring voor het feit dat behandeling met deze stof zo veel en zo uiteenlopende bijwerkingen kan geven. Psychiatrische bijwerkingen van behandeling met interferon-alfa behoren tot de best gedocumenteerde psychiatrische bijwerkingen van medicijnen en er zijn ook vele wegen denkbaar, waarlangs dit cytokine de hersenen zou kunnen beïnvloeden. Ondanks het feit, dat onze prospectieve studie met 34 patienten slechts twee klinisch relevante depressieve episodes ontstonden, denken wij niet, dat er aan getwijfeld moet worden, of interferon-alfa wel psychiatrische bijwerkingen geeft. De meest plausibele verklaring voor het niet vinden van veel door interferon-alfa uitgelokte depressies in onze studie is het verschil in de hoogte van de dosering en in de opbouw van het doseringsschema van de behandeling met standaard interferon-alfa vergeleken met andere studies waarin wel een hoge incidentie van psychiatrische stoornissen werd gevonden.
Verder onderzoek naar psychiatrische bijwerkingen van interferon-alfa blijft zinvol. Allereerst omdat deze bijwerkingen een optimale behandelresultaat in de weg kunnen staan en de kwaliteit van leven van patienten schaden. Ten tweede, omdat de vraag blijft of depressies door interferon-alfa beschouwd kunnen worden als een onderzoeksmodel voor depressie in het algemeen. Deze vraag kan echter pas worden beantwoord indien er voldoende klinisch relevante depressieve stoornissen ontstaan en hun symptomatologie beter is beschreven. Het is overigens de vraag of binnen de oncologie in de toekomst wel studies verricht zullen worden met hoge doses interferon-alfa en verhoogde kans op het optreden van depressieve beelden, daar er nooit een relatie is aangetoond tussen de hoogte van de interferon-alfa dosering en het anti-tumoreffect.
Voor toekomstig onderzoek naar stemmingsstoomissen ten gevolge van interferon-alfa blijft het ons inziens van groot belang om ervoor te waken, dat de gesignaleerde bijwerkingen representatief zijn voor depressie in het algemeen en niet het gevolg zijn van malaise en griepachtige verschijnselen. Daarom vinden wij, dat in toekomstig onderzoek klinische diagnostiek gecombineerd moet worden met gestructureerde interviews en vragenlijsten, teneinde een goed beeld te krijgen van de klinische relevantie van optredende depressieve beelden en van de symptomatologie ervan.
De problemen rond het beschrijven en interpreteren van de tijdens behandeling met interferon-alfa- optredende psychiatrische symptomen moeten ook gezien worden tegen de achtergrond van de problemen rond de diagnostiek van depressies bij somatische ziekten in het algemeen. Zo is de interpretatie van depressieve symptomen bij ernstig somatisch zieke patienten verre van eenvoudig en zelfs deels arbitrair. Moet de slaapstoornis bij een kankerpatient bij wie pijn niet goed onder controle is en die 's nachts wakker wordt van de pijn, "meetellen" bij het stellen ,van de diagnose depressie of moet dit symptoom slechts gezien worden als een gevolg van pijn? Hetzelfde kan gelden voor verlies van eetlust, gewichtsverlies, vermoeidheid en concentratieproblemen bij dezelfde patient: moeten deze symptomen worden gezien als symptomen van depressie of zijn het de directe gevolgen van uitgezaaide kanker, bloedarmoede en gebruik van morfine? Mutatis mutandis speelt dit probleem ook in de diagnostiek van de psychiatrische bijwerkingen van interferon-alfa. Zo is de interpretatie van depressieve symptomen bij gelijktijdige malaise en griepachtige verschijnselen bij interferongebruik lastig. Patienten gaven bijvoorbeeld in het gestructureerde interview aan dat ze minder plezier beleefden en minder belangstelling voor anderen opbrachten. Bij doorvragen in het klinische interview bleek, dat ze deze gevoelens onderscheidden van de affecten zoals patienten met een vitale depressie ervaren.
Zo vermeldden zij dat het hebben van vermoeibaarheid en malaise hen verhinderde veel te ondernemen en te genieten van zaken, waarbij zij aangaven, dat hun vermogen om te genieten en zich te interesseren voor anderen op zich niet verminderd was. De kernsymptomen van een depressie zoals aangegeven in een gestructureerd interview kunnen in een dergelijke situatie dus yerschillen van de interpretatie van die symptomen bij het stellen yan een klinische diagnose. Dit vormt een ander argument om naast gestructureerde interviews en vragenlijsten ook een klinische diagnose te gebruiken bij toekomstig onderzoek.
In onze studie konden wij geen verband aantonen tussen psychiatrische symptomen en syndromen en de optredende veranderingen in het tryptofaan metabolisme. Toch kan de hypothese, dat een chronisch yerminderde tryptofaan beschikbaarheid en/of andere verstoringen bij de omzetting van tryptofaan naar serotonine een rol spelen bij door interferon-alfa geïnduceerde depressieve beelden, niet geheel worden verlaten. De in onze studie gevonden tryptofaan-dalingen en andere biochemische veranderingen waren wellicht niet sterk en acuut genoeg om stemmingsproblemen te induceren. Ook geeft een tryptofaandaling mogelijk slechts bij een bepaalde kwetsbaarheid voor het ontstaan van depressies aanleiding tot het ontstaan van een depressieve episode. Bij onze studie populatie was het bestaan van een depressieve episode reden voor exclusie en bleken de deelnemende patienten ook geen depressieve episodes in hun voorgeschiedenis te hebben.
In de hersenen is het serotonerge systeem betrokken bij de regulatie van een aantal andere systemen, waarbij meerdere neurotransmittersystemen zijn betrokken in verschillende delen van de hersenen. Het serotonerge systeem is dan ook betrokken bij meerdere psychische functies en verstoring van het serotonerge systeem wordt bijgevolg in verband gebracht met de pathofyiologie van een grote diversiteit aan psychiatrische symptomen en syndromen. De synthese van serotonine is sterk afhankelijk van de hoeveelheid tryptofaan die via de bloedhersen-barriere vanuit het perifere bloed in de hersenen terecht komt Deze hoeveelheid tryptofaan in het bloed wordt op zijn beurt weer bepaald door de voedselinname, gebruik van tryptofaan voor de opbouw van eiwitten en de afbraak van tryptofaan via bijvoorbeeld de kynurenine route. Bij verminderde voedselinname of een verhoogde afbraak kan de hoeveelheid tryptofaan, een van de essentiele aminozuren, snel afnemen. Mogelijk heeft dit een waarschuwingsfunctie voor het individu. Zo zou een lage tryptofaanconcentratie in het bloed een verminderde aanmaak van serotonine in de hersenen kunnen veroorzaken als signaal naar de hersenen voor de gevolgen van een te lage voedselinname met als reactie impulsen om agressiever naar voedsel op jacht te gaan. Een laag tryptofaan gehalte kan ook de hersenen informeren over een mogelijke infectie of ontstekingsreactie. Tijdens ernstige ontstekingsreacties vermindert het tryptofaangehalte door een versnelde afbraak van het tryptofaan via de kynurenine route onder invloed van proinflammatoire cytokines en doordat het tryptofaan gebruikt wordt voor de eiwitproductie tijdens een ontstekingsreactie. Tijdens een infectie en de daarbij behorende ontstekingsreactie vertonen dieren het zogenaamde "sickness behaviour", gekenmerkt door verminderde lichamelijke activiteit, verminderde voedselinname, veel slapen en zich afzonderen. Dit gedrag wordt beschouwd als een ingebouwde, automatische respons om infecties te bestrijden: het dier spaart zijn energie om zijn ziekte te kunnen overwinnen, terwijl de afzondering enerzijds maakt, dat bij minder snel ten prooi valt aan roofdieren en anderzijds zijn soortgenoten niet zal besmetten. Ook hier zou verlaging van tryptofaan aanbod een rol kunnen spelen. Dat de hoeveelheid beschikbare tryptofaan op deze wijze een signaalfunctie heeft voor de hersenen, lijkt een plausibele en elegante hypothese.
De hypothese doortrekkend naar mensen, zou men kunnen verwachten dat tryptofaan daling bijdraagt aan toegenomen agressie en prikkelbaarheid en/of aan apathie en terugtrekgedrag. Deze symptomen zou men kunnen opvatten als (onderdeel van) een depressie. Toegenomen prikkelbaarheid kan een symptoom van depressie zijn en datzelfde geldt voor initiatiefloosheid en apathie.
De vraag blijft voor ons of men de menselijke pendant van "sickness behaviour" met malaise en griepachtige verscbijnselen gelijk mag stellen met een depressie of met deelsymptomen ervan.
Daarnaast bestaat de meer fundamentele discussie of het begrip 'depressie' niet eigenlijk een heterogene groep aandoeningen betreft, hetgeen onderzoek naar gemeenschappelijke pathofysiologische achtergronden bemoeilijkt. Ook is het verband tussen depressies en serotonine en tryptofaanmetabolisme mogelijk minder causaal dan wel in ons onderzoek als aanname is gepostuleerd. De serotonerge veranderingen bij depressies en de gunstige effecten van serotonerge middelen bij de behandeling van depressies kunnen immers ook samenhangen met de gevolgen van depressies op het serotonerge systeem en met de aanleiding zijn voor het ontstaan van depressies. Toekornstig onderzoek van ons zal zich dan ook verder voornamelijk richten op andere biochemische processen dan het tryptofaanmetabolisme.