Genen betrokken bij chromosoombreuk herstel
Dik van Gent
- afd Genetica
Kanker wordt over het algemeen veroorzaakt door ontregeling van genexpressie. In veel gevallen ligt hieraan een verandering van het genetisch materiaal ten grondslag. Een van de meest in het oog springende oorzaken is de chromosomale translocatie: twee chromosomen zijn gebroken en op de verkeerde manier aan elkaar gekoppeld.
Dit proces wordt waarschijnlijk geinitiëerd door breuken in het DNA. Deze breuken behoren gerepareerd te worden door DNA reparatieprocessen. Het is dan ook niet verwonderlijk dat inactivering van genen die van belang zijn voor deze reparatieprocessen leidt tot een verhoogd risico op chromosomale translocaties (hetgeen is aangetoond in proefdiermodellen). Meerdere genen betrokken bij reparatie van DNA breuken zijn reeds opgespoord, maar waarschijnlijk ontbreken er nog een aantal op de lijst.
In dit onderzoek willen wij zulke nieuwe genen opsporen. Hiervoor maken wij gebruik van de ontdekking, dat dit reparatieproces ook nodig is voor de goede ontwikkeling van het afweersysteem. Proefdiermodellen waarin een van deze reparatiegenen geinactiveerd is, worden gekenmerkt door het zogenaamde SCID fenotype, wat inhoudt dat er geen normale afweerreactie tegen virale en bacteriële infecties meer is. Dit SCID fenotype wordt ook met lage frequentie gevonden bij patiënten. De reden hiervan zou dus kunnen zijn, dat zij niet goed meer reparatie van DNA breuken kunnen uitvoeren. Als dat zo is, zou verwacht kunnen worden dat cellen van deze patienten gevoelig zijn voor röntgenstraling. In een aantal gevallen blijkt dat inderdaad het geval te zijn.
Wij hebben tot nu toe in totaal negen SCID patiënten gevonden die voldoen aan deze criteria. Zeven daarvan hebben mutaties in het Artemis gen, waarvan de fuctie nog niet helemaal duidelijk is. Eén patient heeft een mutatie in het ligase IV gen, wat nodig is om de DNA uiteinden weer aan elkaar te koppelen, en één patient heeft een nog niet opgehelderd moleculair defect.
Wij zijn momenteel bezig om de functie van het Artemis gen beter te begrijpen. Verder wordt ook het defect in het ligase IV gen in de patientencellen in meer detail uitgezocht. Met enige regelmaat krijgen we ook materialen van nieuwe SCID patienten binnen, waarvan we bepalen of het in de voor ons interessante klasse valt. Als dat zo is, dan onderzoeken we eerst of het een mutatie in het Artemis gen is, zoals bij de meeste tot nu toe onderzochte patienten. Als dat niet zo is, dan gaan we verder zoeken naar de mogelijke genetische oorzaak. Op deze manier hopen we een beter beeld te krijgen van de genen die betrokken zijn bij het repareren van gebroken chromosomen.