The stem of cancer
Riccardo Fodde
- afd Experimentele Pathologie
Je hebt er misschien wel eens van gehoord: in sommige families komt een bepaald soort kanker veel voor. Dit kan gewoon toeval zijn, maar soms is er inderdaad een erfelijke oorzaak. Het kan zijn dat er in de familie een foutje in het DNA voorkomt. Omdat dit foutje wordt gekopieerd en kan worden overgedragen aan de kinderen, verspreidt het zich in het nageslacht. Eén van de voorouders is dan de bron van de afwijking, die de familie plaagt. Omdat de overdracht via overerving loopt, noemen we dit een erfelijke vorm van (kans op) kanker.
Darmkanker is een van de meest voorkomende vormen van kanker bij mensen. In sommige gevallen is er sprake van een erfelijke vorm. Door deze darmkankerfamilies te onderzoeken kon de fout in het DNA gevonden worden, die invloed heeft op het ontstaan van darmkanker. Later bleek dat dezelfde fout ook wel eens spontaan ontstaat door een mutatie in het DNA van een darmcel. Deze mutatie bleek ook kanker te kunnen veroorzaken. Omdat deze spontane mutatie niet wordt overgedragen op eventuele kinderen, noemt men dit een sporadische vorm van kanker. Om te begrijpen wat er mis gaat in zo’n gemuteerde cel, is het van belang normale cellen te begrijpen. Zo kan worden nagegaan wat de oorzaak is van deze ziekte.
Omdat darmcellen normaalgesproken een zeer beperkte levensduur van enkele dagen hebben, is het van belang dat deze celvoorraad snel weer wordt aangevuld met nieuwe cellen. Dit gebeurt door nog ongespecialiseerde cellen die we stamcellen noemen. Een kenmerk van stamcellen is dat ze bij celdeling de keuze hebben tussen of zelfvernieuwing of specialisatie. Na zelfvernieuwing ontstaat er een nieuwe stamcel die bij de volgende deling dezelfde keuze kan maken. Een gespecialiseerde cel heeft bepaalde eigenschappen, die van belang zijn voor het functioneren van de darm als spijsverteringsorgaan. Na de keuze van een stamcel tot specialisatie is er een richting ingeslagen die in principe eindig is; na een beperkt aantal delingen en specialisatie in een bepaald celtype is het voor die cel afgelopen: hij zal niet verder kunnen delen en uiteindelijk afsterven.
De keuze van de stamcel is overigens niet geheel vrij. De omringende cellen hebben een belangrijke invloed hierop. Dit voorkomt dat er te veel of te weinig stamcellen worden gevormd. Deze vorm van regulatie zorgt ervoor dat de verhouding tussen de verschillende typen cellen, en daardoor uiteindelijk ook de hoeveelheid cellen, in balans blijft. Het uit balans raken van de regulatie van groei en specialisatie is de basis van kanker. Begrijpen we hoe die regulatie, en dus de communicatie, tussen cellen verloopt en waarom deze soms fout gaat, dan weten we de oorzaak van kanker. Net als bij menselijke communicatie kunnen fouten op verschillende niveaus plaatsvinden. Wanneer er in een stamcel in de darm een mutatie ontstaat in een gen, dat belangrijk is voor de beslissing om stamcel te blijven of om zich te specialiseren, kan dat leiden tot ongebreidelde groei. In dit geval zit de fout niet in de ontvangst van het signaal, maar in de reactie: ook wanneer er geen signaal wordt ontvangen om als stamcel door te gaan gebeurt dit toch. De oorzaak is dat de rem, die normaalgesproken er over waakt dat dit gebeurt, niet meer werkt. De normale gang van zaken is dat de rem pas wordt losgelaten na ontvangst van het signaal. Nu deze rem stuk is loopt de boel uit de hand.
De kapotte rem is het gevolg van een mutatie in het ‘DNA dat beschrijft hoe’ (het gen) ‘de rem’ (het eiwit genaamd APC) gemaakt moet worden. Omdat we van al ons DNA twee kopieën hebben, één van de vader en één van de moeder, gaat het niet meteen fout. De dubbele remuitvoering voorkomt dat ook in de zogenaamde darmkankerfamilies de problemen zich voordoen tijdens de eerste levensjaren en soms zelfs tijdens het gehele leven. De problemen gaan echter spelen wanneer in een cel ook de goede kopie defect raakt of verloren raakt. Per cel is de kans dat dit gebeurt erg klein. Dat dit toch ergens in het lichaam gebeurt, komt doordat we zoveel cellen hebben. Wanneer in één van deze miljarden cellen ook die goede kopie in onbruik raakt loopt de drager een zeker risico. In veel cellen speelt deze rem niet zo’n belangrijke rol, of zijn er nog andere mechanismen om te voorkomen dat er kanker ontstaat. In onze stamcellen in de darm echter blijkt dit APC eiwit de achilleshiel te zijn.
In ons laboratorium kweken we (darm)cellen en bestuderen we muizen om erachter te komen hoe APC en andere eiwitten in dit communicatieproces precies werken en samenwerken. Ook bestuderen we andere factoren die een rol spelen in het ‘stamcel zijn’ en het proces van celdeling en specialisatie. We werken met DNA, RNA en eiwit en bestuderen dit in cellen, patiëntenmateriaal, reactievaatjes en met behulp van (internet) databases en gespecialiseerde software. Uiteindelijk hopen we dat de kennis die we opdoen toegepast kan worden in de kliniek voor o.a. de vroege opsporing van kanker, patiënt specifieke behandelingen en uiteindelijk genezing van de patiënt.
Gedurende de stageperiode zal tijd worden besteed aan mondelinge en schriftelijke informatieoverdracht (literatuurstudie, handboeken, protocollen). Naast meekijken met lopend onderzoek zullen een aantal kortlopende proefjes uitgevoerd kunnen worden. De precieze invulling zal afhangen van het stadium van onderzoek van dat moment. De voertaal van deze stage is Engels.