Van PRS naar PRRT
.
Speerpunt in de research van de afdeling Nucleaire Geneeskunde van het Erasmus MC is de Peptide Receptor Scintigrafie (PRS) en de daaruit voortkomende Peptide Receptor Radionuclide Therapie (PRRT)
Achtergrond - een biologisch actief peptide
In de hypothalamus wordt een peptide geproduceerd, dat de vorming van groeihormoon door de hypofyse remt. Dit peptide, somatostatine, bindt aan receptoren op de hypofyse, die het peptide de hypofysecel binnenbrengen, waar somatostatine vervolgens zijn remmende werking uitoefent. De binding van somatostatine aan het membraan van de hypofysecel is specifiek: somatostatine is als het ware de sleutel en de somatostatinereceptor het slot waar de sleutel precies op past. Veel endocriene tumoren brengen ook de somatostatinereceptor tot expressie, vandaar dat in de 80-er jaren een geneesmiddel is ontwikkeld, dat op somatostatine lijkt en veel stabieler is dan het door de hypothalamus gemaakte somatostatine. Dit geneesmiddel, octreotide, dat bestaat uit een ringvormige keten van 8 aminozuren, heeft dezelfde specifiek bindende groep aminozuren als somatostatine zélf. Met dit middel kunnen endocriene tumoren in patiënten, die teveel hormonen produceren, geremd worden, net zoals de hypofyse geremd wordt bij de productie van groeihormoon.
Het biologisch actieve peptide, nu gemerkt met een radionuclide
Het octreotide werd in 1984 gemerkt met een radionuclide, I-125, zonder dat het receptorbindende deel aangetast werd. Door nu op het laboratorium tumorpreparaten aan het radioactieve octreotide bloot te stellen, kon met behulp van autoradiografie de specifieke receptobinding zichtbaar gemaakt worden. Werd hetzelfde experiment gedaan in aanwezigheid van een overmaat ongelabeld octreotide, dan werd de binding niet zichtbaar. Op deze manier werden vele tumoren gekarakteriseerd op grond van de aan- c.q. afwezigheid van de somatostatinereceptor.
Het biologisch actieve peptide als radiofarmacon voor scintigrafie met de gammacamera
Werd aanvankelijk alleen I-125 gebruikt om octreotide te labelen voor gebruik in het laboratorium (in vitro-onderzoek), het I-123 bracht de mogelijkheid, in vivo onderzoek met de gammacamera te gaan doen. Met I-123 gelabeld octreotide werd in 1989 met succes toegepast (na intraveneuze injectie in de bloedbaan) om somatostatine receptorpositieve tumoren met de gammacamera zichtbaar te maken, eerst in het proefdiermodel en later bij de mens. I-123-octreotide heeft echter een aantal nadelen, zoals een tijdrovende bereidingsprocedure en een metabolisme dat via de lever en galwegen loopt, juist op die plaatsen waar de tumoren vaak zitten. Verder is het 123I-octreotide niet stabiel in vivo vanwege de dejoderingsenzymen. Een geheel andere oplossing werd gevonden door aanhechting van een chelaat (een "grijper") aan het octreotidemolecuul. DTPA-octreotide is zo'n verbinding, die in staat is In-111 voor >99 % te binden op een eenvoudige één-staps manier, net zoals bij de bereiding van de meeste routine radiofarmaca. In-111-octreotide is als standaard radiofarmacon onder de naam Octreoscan 111® geregistreerd om somatostatine receptorpositieve tumoren bij patiënten met de gammacamera in beeld te brengen.
Van scintigrafie naar therapie
Nucleaire Geneeskunde betekent natuurlijk niet alleen diagnostiek met de gammacamera. Toepassing van andere radionucliden, die b.v. betastraling uitzenden, biedt de mogelijkheid de somatostatine receptor-positieve tumoren te behandelen, net zoals I-133-jodide reeds lang met zoveel succes wordt toegepast bij de behandeling van de te hard werkende schildklier en het schildkliercarcinoom. Ook bij therapie met somatostatine analoga wordt gebruik gemaakt van peptiden die voorzien zijn van een chelaat, DOTA, dat het radionuclide kan binden. DOTA-octreotide wordt reeds toegepast in trials, gelabeld met Y-90. Momenteel is octreotaat het peptide met de hoogste affiniteit voor somatostatine receptor positieve tumoren.
In het Academisch Ziekenhuis Rotterdam is begin 2000 gestart met de behandeling van patiënten met Lu-177-DOTA-octreotaat. Daaraan voorafgaand is een aantal stappen genomen: In de eerste plaats moet het peptide uitgedacht en gesynthetiseerd worden. De specifieke receptorbinding in het laboratorium moet worden bevestigd. Vervolgens moet het in vivo onderzoek bij proefdieren (meestal ratten) worden goedgekeurd door de Dierexperimentencommissie en de Stralingsbeschermingsdienst, die de z.g. Schriftelijke Interne Toestemming binnen de Complexvergunning Kernenergiewet afgeeft. De receptorbinding bij tumordragende ratten moet worden aangetoond en daarna wordt de behandeling van proefdieren met het nieuwe radiofarmacon gestart. De dosis per gewichtseenheid is van dezelfde grootte-orde als die beoogd wordt voor de humane toepassing. Met het oog op de toekomstige toediening aan patiënten wordt tevens toxicologisch onderzoek gedaan. Doorgaans wordt 10 x, 100x en 1000 x de massa (per gewichtseenheid) van het peptide toegediend aan het proefdier als beoogd wordt voor de mens. Dan volgt weer een formeel traject: Toestemming voor de humane toepassing van de Medisch Ethische Toetsings Commissie en de SBD. Daarna kunnen de eerste behandelingen plaatsvinden.
Ons radiofarmacon volgt via de bloedcirculatie niet alleen de weg naar de tumor, maar ook naar andere receptorpositieve organen, zoals de eerder genoemde hypofyse en de alvleesklier. In de lever, maar vooral in de nieren zien we ook stapeling van radioactiviteit. Peptiden, waaraan een chelaat bevestigd is, worden voor een belangrijk deel snel via de nieren in de urine uitgescheiden, vandaar dat juist de nieren duidelijk in beeld komen.
Voor therapeutische toepassingen komen alfa- en betastralers in aanmerking, vanwege het feit dat deze deeltjes over een kort traject hun energie afgeven vanaf de plaats waar zij zich gaan bevinden, de receptor op de tumor en (na internalisatie) de tumorcel zélf. Alfastraling wordt tot nu toe nog nauwelijks toegepast in bij radionuclidentherapie.
De verder doordringende gammastraling wordt gebruikt voor scintigrafie met de gammacamera: de energie moet zo hoog zijn, dat de straling buiten de patiënt meetbaar is en ook weer zo laag, dat zij in voldoende mate in de gammacamera gedetecteerd wordt. Het diagnostisch toegepaste In-111 heeft twee relatief laag-energetische pieken van 171 en 245 keV, waardoor dit radionuclide geschikt is voor scintigrafie.
Voor therapie kijken we naar de energie van de beta-deeltjes van I-133, 90Y en Lu-177, met respectievelijk 0.6, 2.2 en 0.5 MeV en halveringstijden van respectievelijk 8, 3 en 7 dagen, dan zien we een duidelijke overeenkomst tussen I-131 en Lu-177, die hun energie binnen 2, respectievelijk 1 mm afgeven. Y-90, met een beta-energie van 2.2 MeV heeft een maximale dracht van 12 mm, zodat een groot deel van de energie - zeker bij kleine tumoren - buiten de tumor in gezond weefsel kan worden afgegeven. Lu-177 heeft nog een voordeel: door uitzending van twee gamma's met een laag voorkomen (208 keV en 113 keV) maakt dit radionuclide scintigrafie en dientengevolge individuele patiëntendosimetrie mogelijk.
Nadat receptorbinding in vivo bij tumordragende proefdieren was aangetoond werd een groot aantal tumordragende dieren behandeld onder verschillende omstandigheden. Zo werd b.v. een groep dieren behandeld met 3 x 185 MBq Lu-177-DOTA-octreotaat, steeds met twee weken tussentijd. Het bleek, dat de meeste tumoren al na één behandeling verdwenen waren en bij de derde behandeling werd geen enkele tumor meer gezien met de gammacamera.
Na toxicologisch onderzoek en de benodigde formaliteiten werd begin 2000 de eerste patiënt behandeld met het nieuwe radiofarmacon. Net als het Octreoscan 111® bleek het Lu-177-DOTA-octreotide zeer snel uit de bloedcirculatie geklaard te worden, voornamelijk door de nieren. De snelle verdwijning uit het bloed en uitscheiding in de urine hebben een lage achtergrondsstraling tot gevolg, waardoor plaatsen waar zich receptoren bevinden veel beter zichtbaar worden. Stapeling van Lu-177 is zelfs na 17 dagen scintigrafisch nog goed te zien. Beoogd wordt op de tumoren een dosis van 60 Gy af te geven, waarbij vermeden wordt, dat de nieren - die het radionuclide ook goed stapelen - meer dan 23 Gy krijgen. De individuele limiet wordt bepaald op basis van de eerste behandelingen door meting van de stapeling in de nieren en berekening van de equivalente dosis op dit orgaan aan de hand van de MIRD-dosimetrie. De effectieve dosis voor de patiënt wordt geschat op 0.22 mSv/MBq, waardoor de beoogde dosering van 7400 MBq op ~ 1.6 Sv per behandeling zal neerkomen. Dit komt overeen met een effectieve patiëntendosis van 0.5-17 Sv bij behandeling van patiënten met 7400 MBq I-133 (0-5% schildklieropname, ICRP 53).