target menu
 

CYP3A4

Betrokken bij metabolisme van 50% van alle geneesmiddelen.

Bepaling
CYP3A4 genotypering
Varianten: *1B, *1G,  *3, *4, *5, *6, *10, *12, *17, *18, *20 en *22

Klinische informatie
Cytochroom P450 enzymen komen voornamelijk voor in de lever, maar soms ook daarbuiten. Ze spelen een rol bij de omzetting van schadelijke stoffen in het lichaam. Het CYP3A4 is het belangrijkste lid van de CYP3A familie, en is betrokken bij het metabolisme van ongeveer 50% van alle voorgeschreven geneesmiddelen. CYP3A5 heeft een overlap in substraat specificiteit, waardoor het op bescheiden schaal kan bijdragen aan het totale CYP3A metabolisme.

Het *1B allel (allel frequentie 7%) zou een matig verhoogde CYP3A activiteit geven, maar dit wordt mogelijk echter veroorzaakt door linkage met CYP3A5*1 allel. De de klinische relevantie van dit allel lijkt beperkt.

Het *1G allel geeft in homozygote vorm een verlaging van 30% van het metabolisme van fentanyl. Voor andere geneesmiddelen is vooralsnog geen informatie beschikbaar.

Het *22 allel (allelfrequentie 5%) geeft een naar schatting 30% verminderde CYP3A4 activiteit (is afhankelijk van het geneesmiddel), aangetoond voor tacrolimus, cyclosporine, erytromycine, statines en midazolam. Voor andere geneesmiddelen is op dit moment nog geen informatie beschikbaar.

Het *18 allel (allelfrequentie 0.1% in Caucasiers, 10% in Aziaten) codeert voor een verhoogde CYP3A4 activiteit op o.a. testosteron, maar een verlaagde enzymactiviteit op basis van in vivo experimenten met midazolam.

De overige variant allelen zijn relatief zeldzaam (<1%).

Betrokken geneesmiddelen (o.a.)
Zie www.drug-interactions.com

Methode
Taqman/PCR-RFLP/DNA sequencing

Materiaal
EDTA-bloed (4 mL). Opslag in koelkast (max 4 dagen), verzenden kan bij kamertemperatuur.

Uitkomst van de test
NORMAAL metabolisme             geen klinisch belangrijke DNA varianten gevonden)
INTERMEDIAIR metabolisme     (*1G/*1G, *1/*22 of heterozygoot voor een inactief allel)
TRAAG metabolisme                    (*22/*22 of homozygoot voor twee inactieve allelen)

NB: CYP3A4 activiteit kan in sterke mate in worden geïnduceerd of geïnhibeerd door dieet of andere geneesmiddelen (zie o.a. www.drug-interactions.com).

Referentiewaarden
Op basis van CYP3A4*22 allel:
94% NORMAAL metabolisme
5% INTERMEDIAIR metabolisme
0.3% TRAAG metabolisme

NB: fenotypisch kan een lage, of juist een verhoogde  CYP3A4 activiteit ook veroorzaakt worden door co-medicatie of dieet.

Interpretatie en consequenties voor therapie:
Door de relatief lage ferquentie van de meeste variant allelen, en de pas zeer recent bekend geworden *22 variant is er momenteel in de literatuur weinig bekend over klinische implicaties van dit allel.

Gevoeligheid en beperkingen
De aanwezigheid van andere, zeldzamere mutaties kan niet 100% worden uitgesloten.

Bepalingsfrequentie:
Wekelijks.

Literatuur:

Wang D et al (Pharmacogenomics J. Intronic polymorphism in CYP3A4 affects hepatic expression an response to statin drugs.

Elens et al. Clin Chem (2011). A new functional CYP3A4 intron 6 polymorphism significantly affects tacrolimus pharmacokinetics in kidney transplant recipients.