target menu
 

TPMT

Azathioprine en 6-mercaptopurine...

Bepaling
TPMT genotypering
238G>C (*2)
460G>A (*3A, *3B)
719A>G (*3A, *3C)

Klinische informatie
Verminderde thiopurine S-methyltransferase (TPMT) activiteit als gevolg van genetische polymorfismen geven een verminderde omzetting van 6-mercaptopurine en azathioprine. Ongeveer 0.3% van de westerse bevolking is deficiënt voor TPMT activiteit als gevolg van 2 inactieve allelen; 11% heeft een intermediaire activiteit (hetereozygoot voor 1 actief en 1 inactief allel). Als gevolg van een verminderd geneesmiddelmetabolisme bestaat er een hogere kans op bijwerkingen bij gebruik van standaarddoseringen.

Betrokken geneesmiddelen
Azathioprine en 6-mercaptopurine.

Methode
PCR-RFLP en TaqMan analyse (duplo-bepaling) op TPMT 238G>C, 460G>A,  719A>G.

Materiaal
EDTA-bloed (4 mL). Opslag in koelkast (max 4 dagen), verzenden kan bij kamertemperatuur.

Uitkomst van de test

 Normaal

 
 TPMT*1/*1

(= geen *2, *3A/B/C allel aanwezig)

 Intermediar  TPMT*1/*2, *1/*3A, *1/*3B, *1/*3C
 Traag

TPMT 2/*2, *2/*3A, *2/*3B, *2/*3C,

*3A/*3A, *3A/*3B, *3A/*3C, 3B/*3C,*3C/*3C

Referentiewaarden
89% normaal metabolisme
11% intermediair metabolisme
0.3% traag metabolisme

Allelfrequenties

 Allelfrequenties  *2 *3A *3B *3C
 Caucasiers 0.5% 4.5% <0.05% 0.3%
 Afrikanen 0% 0% 0% 7.6%
 Aziaten  0% 0% 0% 2.3%


Interpretatie en consequenties voor therapie:
6-mercaptopurine: A priori kans op bijwerkingen is 10%. Na genetisch testen is de kans op bijwerkingen  7% (normaal), 35% (intermediair) of 100% (traag metabolisme).

Azathioprine: A priori kans op bijwerkingen is 3.2%. Na genetisch testen is de kans op bijwerkingen  2.3% (normaal), 6.4% (intermediair) of 100% (traag metabolisme).

Trage metaboliseerders kunnen eventueel succesvol behandeld worden met 10-15% van de standaarddosering. Voor intermediaire metaboliseerders worden zowel 50% van de standaarddosering als de standaarddosering voorgeschreven.

Bovengenoemde doseringsaanpassingen zijn gebaseerd op algemene literatuur, en kunnen voor de individuele patiënt verschillen. Overleg met voorschrijver, apotheker en/of klinisch farmacoloog.

Gevoeligheid en beperkingen
Detecteert ~95% van alle (genetisch veroorzaakte) trage metaboliseerders
Er kan geen onderscheid gemaakt worden tussen *1/*3A (intermediair) en *3B/*3C (traag metabolisme). Als uitslag wordt TPMT*1/*3A gegeven omdat de kans hierop ~12.000x hoger is.
Traag metabolisme als gevolg van zeldzamere DNA varianten kan niet 100% worden uitgesloten.

Bepalingsfrequentie:
Wekelijks.

Literatuur:

  1. Evans WE 2004. Pharmacogenetics of thiopurine S-methyltransferase and thiopurine therapy. Ther Drug Monit 26:186-191
  2. Winter J et al 2004. Cost-effectiveness of thiopurine methyltransferase genotype screening in patients about to commence azathioprine therapy for treatment of inflammatory bowel disease. Allim Pharmacol Ther 20:593-99
  3. Ameway et al. 1999. Thiopurine methyltransferase alleles in British and Ghanaian populations.Hum. Mol. Genet. 1999, vol 8: 367-370
  4. Collie-Duguid ES et al. 1999 The frequency and distribution of thiopurine methyltransferase alleles in Caucasian and Asian populations. Pharmacogenetics 9: 37-47.