target menu
 

UGT1A1

Irinotecan...

Bepaling
UGT1A1
*28 (TA7-repeat)

Klinische informatie
Uridine glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) is betrokken bij de glucuronidering van geneesmiddelen, waaronder de actieve metaboliet van irinotecan, SN38. Er zijn diverse genetische polymorfismen gevonden, waarbij de UGT1A1*28 variant geassocieerd is met een verminderde activiteit (ongeveer 70% lager).  In de promoterregio van UGT1A1 wordt normaal een TA6-repeat gevonden. Echter, TA5, TA7 en TA8-repeats komen ook voor. Hoe langer de repeat, hoe lager de enzymatische activiteit. De TA7-repeat komt homozygoot (UGT1A1*28/*28) voor bij 15% van de bevolking. Deze groep patiënten heeft een hogere kans op ernstige neutropenie bij gebruik van standaarddosreingen irinotecan. Dit genetisch polymorfisme is tevens verantwoordelijk voor de ziekte van Gilbert (hoge bilirubine concentraties als gevolg van verminderde afbraak bilirubine door UGT1A1).

Betrokken geneesmiddelen (o.a.)
Irinotecan

Methode
LightCycler

Materiaal
EDTA-bloed (4 mL). Opslag in koelkast (max 4 dagen), verzenden kan bij kamertemperatuur.

Uitkomst van de test

 Normaal metabolisme (UGT1A1*1/*1)
 Intermediair metabolisme (UGT1A1*1/*28)
 Traag metabolisme (UGT1A1*28/*28)

Referentiewaarden
Caucasiers: 10-15% traag metabolisme

 UGT1A1*28  TA6/TA6  TA6/TA7  TA7/TA7
Caucasiers   34%  55%  11%
 Afrikanen *  26%  37%  19%
 Aziaten  70%   28%  2%

* 2% TA5/TA6, 4% TA5/TA7, 4% TA6/TA8, 6% TA7/TA8 en 2% TA8/TA8

Interpretatie en consequenties voor therapie:
Kans op toxiciteit voor normale metaboliseerders is 10%, voor intermediaire metaboliseerders  12.5% en trage metaboliseerders 50%. Bij trage metaboliseerders dient een lagere startdosering irinotecan overwogen te worden. Intermediaire metaboliseerders worden meestal op een standaarddosering gestart. Literatuur: Beutler et al 1998 PNAS 95, 8170-8174.

Gevoeligheid en beperkingen
Traag metabolisme als gevolg van andere (zeldzamere) mutaties kan niet 100% worden uitgesloten.  

Bepalingsfrequentie:
Wekelijks.

Literatuur:

  1. Ramchandani RP et al. The role of SN-38 exposure, UGT1A1*28 polymorphism, and baseline bilirubin level in predicting severe irinotecan toxicity. J Clin Pharmacol 2007; 47:78-86.
  2. Beutler E, Gelbart T, Demina A.1998 Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? PNAS 95, 8170-8174.