target menu
 

CYP2D6


Menu CYP2D6 genotypering



Variant allelen:  

CYP2D6-basis: *2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *12, *14,*17, *29, *41 en genduplicatie

Terug naar menu CYP2D6 

Klinische informatie
CYP2D6 is een enzym in de lever dat verantwoordelijk is voor de omzetting van veel (ongeveer 25%) geneesmiddelen, waaronder antidepressiva, antipsychotica, beta-blokkers en pijnmedicatie.

Bij 5-10% van de (Caucasische) bevolking heeft geen CYP2D6 activiteit (poor metabolizers, PMs). Dit is erfelijk bepaald, en wordt veroorzaakt door genetische polymorfismen in het CYP2D6 gen. Standaarddoseringen van geneesmiddelen kunnen dan resulteren in te hoge plasmaspiegels, met mogelijk toxiciteit. Wanneer CYP2D6 betrokken is bij de activering van een geneesmiddel (zoals codeïne, tramadol, tamoxifen) kunnen trage metaboliseerders juist een verminderde effectiviteit van therapie ervaren.

Trage metaboliseerders hebben twee inactieve CYP2D6 allelen. Normale metaboliseerders (extensive metabolizers, EMs) hebben twee actieve allelen. Ultra-snelle metaboliseerders (UMs), ongeveer 2% van de westerse bevolking, hebben een genverdubbeling en daardoor drie of meer kopieën van het CYP2D6 gen en daardoor een verhoogde CYP2D6 activiteit.

Omdat CYP2D6 eiwit-expressie nauwelijks onderhevigd is aan inductie of remming, hebben genetische polymorfismen een grote voorspellende waarde voor de uiteindelijke enzymactiviteit. Er zijn inmiddels meer dan 70 variant allelen beschreven (www.cypalleles.ki.se). Deze kunnen worden onderverdeeld in actieve allelen (zoals *1, *35), verminderd actieve allelen (zoals *9, *10, *41) en nul-allelen (zoals *4, *5, *6, etc). De combinatie van een nul-allel en een verminderd actief allel wordt aangeduid als een intermediaire metaboliseerder (IM). Dit geldt ook voor de combinatie van een nul-allel en een actief allel, alhoewel de literatuur hier niet consequent in is: soms wordt deze combinatie als normale metaboliseerder aangegeven.

Onze methode detecteerd 99.8% van alle trage metaboliseerders. Het geeft tevens informatie in geval van genduplicatie welk allel is verdubbeld.

Terug naar menu CYP2D6

 

Geneesmiddelen & CYP2D6  :

         

Zie ook: www.drug-interactions.com.

Terug naar menu CYP2D6


Methode
 INFINITI DNA chip analyse of LUMINEX analyse, met controle door TaqMan (duplo-bepaling).

Terug naar menu CYP2D6

 

Materiaal
EDTA-bloed (4 mL). Opslag in koelkast (max 4 dagen), verzenden kan bij kamertemperatuur.

Terug naar menu CYP2D6

 

Uitkomst van de test

 

  MetabolismeAllel combinatie
  Normaal:Twee actieve allelen
 Intermediair: Inactief allel + verminderd actief allel
Twee verminderd actieve allelen
Inactief allel + actief allel
 Traag:Twee inactieve allelen
 Ultra-snel:Genverdubbeling aanwezig

 

 

Actieve allelen:  *1, *2, *35
Verminderd actieve allelen:*9, *10, *17, *29, *36, *41
Inactieve allelen:*3, *4, *5, *6, *7, *8, *11, *14, *15, *19, *20, *40

 

Terug naar menu CYP2D6

 

Referentiewaarden

  Bevolkingsgroep:  Caucasisch  Afrikaans  Aziatisch
Ultra-snel 3 %15-30 %3 %
Normaal 80 %70 %90%
Intermediair 10 %5 %5 %
Traag5-10 %2 % 2 %


Het meest voorkomende inactieve allel in de Caucasische bevolking is het CYP2D6*4 allel (allelfrequentie 20%), gevolgd door het *5 allel (allelfrequentie 11%).

Terug naar menu CYP2D6

 

Interpretatie
De diverse combinaties van allelen kunnen worden vertaald in traag (P=poor), intermediair (I=intermediair), normaal (E=extensive) en ultra-snel (U=ultra-rapid) metabolisme. I/E staat voor intermediair/extensive metabolisme. 

Knmp kennisbank

Figuur 1.

Terug naar menu CYP2D6

 

Gevolgen voor therapie:
Bij een verminderde CYPD6 activiteit kan in een aantal gevallen de dosering worden aangepast op basis van het genotype. De grootte van deze aanpassing is geneesmiddel-afhankelijk (zie o.a. figuur 2). Raadpleeg eventueel apotheker/klinisch farmacoloog, de KNMP kennisbank of zie Swen et al 2009 CPT. De sterkste effecten zijn beschreven voor tamoxifen, tricyclische antidepressiva, antipsychotica en codeïne/tramadol.

Figuur 2: Gesuggereerde doseringsaanpassingen op basis literatuur voor CYP2D6 genotype en antidepresiva (4)

Terug naar menu CYP2D6

 


Gevoeligheid en beperkingen
Detecteert de meest voorkomende genetische oorzaken van CYP2D6 deficiëntie. Aanwezigheid van een genverdubbeling (in afwezigheid van inactieve allelen) is gecorreleerd met een ultrasnel metabolisme. In afwezigheid van een CYP2D6 genverdubbeling kan nog steeds een ultrasnel fenotype bestaan (sensitiviteit is 11%). Traag metabolisme als gevolg van zeldzamere DNA varianten kan niet 100% worden uitgesloten. De sterkte van het effect op het metabolisme is geneesmiddelafhankelijk.

De combinatie inactief allel/actief allel wordt bij afspraak in Nederland als “intermediair metabolisme” aangegeven, en niet als “normaal metabolisme” wat in sommige internationale publicaties nog wel eens wordt gedaan.

Terug naar menu CYP2D6

 

Bepalingsfrequentie en tarief
Wekelijks, NZa tarief 70011

Terug naar menu CYP2D6

 

Veranderingen sinds 1-10-2015

De CYP2D6-uitgebreide test (AmpliChip: zie onder voor varianten) is niet meer leverbaar sinds 1-10-2015.

*2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *11, *12, *14, *15, *16, *17, *19, *20, *25, *26, *29, *31, *35, *36, *40, *41 en 7 genduplicaties (Roche CYP450 AmpliChip, FDA-approved test) 

SNPs: -1584C>G, 31G>A, 100C>T, 138insT, 883G>C, 1023C>T, 1039C>T, 1659G>A, 1661G>C, 1707T>del, 1758G>T, 1758G>A, 1846G>A, 1976G>A, *20 cluster, 2539-2542delAACT, 2549A>del, 2613-2615delAGA, 2850C>T, 2935A>C, 3183G>A, 3198C>G, 3277T>C, 4042G>A, *36GC, 4180G>C, 1863 repeat Ins, gendeletie, genduplicatie.


Literatuur

  1. Ingelman-Sundberg M, Sim SC, Gomez A, Rodriguez-Antona C. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. Pharmacol Ther. 2007 Dec;116(3):496-526.
  2. Kirchheiner J, Seeringer A. Clinical implications of pharmacogenetics of cytochrome P450 drug metabolizing enzymes. Biochim Biophys Acta. 2007 Mar;1770(3):489-94.
  3. Zanger UM, Raimundo S, Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2004 Jan;369(1):23-37.
  4. Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, Wong ML, Licinio J, Roots I, Brockmöller J.  Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry. 2004 May;9(5):442-73. Review.
  5. Swen JJ, Wilting I, de Goede AL, Grandia L, Mulder H, Touw DJ, de Boer A, Conemans JM, Egberts TC, Klungel OH, Koopmans R, van der Weide J, Wilffert B, Guchelaar HJ, Deneer VH. Pharmacogenetics: from bench to byte. Clin Pharmacol Ther. 2008 May;83(5):781-7.

Terug naar menu CYP2D6

(RvS 14-12-2015)