target menu
... / ... / ... / ... / Pompe Center / Historie
 

Historie

De naam 'ziekte van Pompe' is ontleend aan de Nederlandse patholoog Dr. J.C. Pompe, die in 1932 als eerste de verschijnselen van de ziekte in detail beschreef. Zijn verslag ging over een zeven maanden oude baby die was overleden aan idiopathische hypertrofie van het hart. Naast hartproblemen vertoonde het kind ook een algehele spierzwakte. Dr. Pompe ontdekte dat de symptomen van deze ziekte verband hielden met de aanwezigheid van grote hoeveelheden glycogeen in vrijwel alle weefsels van de patiënten. In datzelfde jaar beschreef Dr. M. Putschar een ander patiënte met een vergelijkbaar ziektebeeld. In 1954 stelde Dr. G.T. Cori een lijst op van de verschillende glycogeenstapelingziekten die tot dan toe bekend waren. Op deze lijst staat de ziekte van Pompe op de tweede plaats en wordt daarom ook 'Glycogeenstapelingsziekte type II' (GSD II) genoemd.

Lysosomen en α-glucosidase

In 1955 schreef de latere Nobelprijswinnaar Prof. Christian DeDuve geschiedenis met zijn ontdekking van een nieuw intracellulair compartiment dat hij het 'lysosoom' noemde. Letterlijk betekent dit lichaam c.q. compartiment waarin dingen afgebroken worden. Lysosomen bevatten hydrolytische enzymen die nodig zijn voor de afbraak van een veelheid aan biologische stoffen. Acht jaar later (1963) ontdekte Prof. H.G. Hers dat de glycogeenstapeling bij de ziekte van Pompe veroorzaakt wordt door een tekort aan het lysosomale enzym 'zure α-glucosidase'. Wereldwijd was dit de eerste keer dat de oorzaak van een erfelijke lysosomale enzymdeficiëntie ontdekt werd. Deze ontdekking leidde tot het concept van 'lysosomale stapelingsziekten' en indirect tot de enzymatische definitie van vele andere lysosomale stapelingsziekten in de daarop volgende jaren.

De bepaling van de α-glucosidase activiteit werd een diagnostisch instrument. Omdat bij deze bepaling soms maltose gebruikt wordt als substraat, kreeg de ziekte van Pompe als derde naam 'zure maltase deficientie'. Het duurde niet lang voordat zure maltase deficientie ontdekt werd bij patiënten die wel spierzwakte vertoonden, maar waarbij het hart niet aangedaan was. Deze patiënten hadden de zogenaamde 'kind-', 'jongere-' of 'volwassen-' vorm van de ziekte van Pompe, samen ook wel de 'late-onset' vorm genoemd.

Mutaties in het α-glucosidase gen

Vanaf 1963 werd met name gezocht naar de oorzaak van deze klinische diversiteit. Patiënten met een op latere leeftijd optredende en langzaam progressieve vorm van de ziekte van Pompe bleken in het algemeen meer activiteit van zure α-glucosidase over te hebben dan patiënten met een vroeg na de geboorte optredende en snel progressieve vorm. In de jaren 1980-1990 ging veel aandacht uit naar het mechanisme van de synthese van α-glucosidase en de opheldering van de enzymstructuur. Dit resulteerde uiteindelijk in de klonering van het zure α-glucosidase gen tussen 1986 en 1990. Er kon toen gezocht worden naar afwijkingen ('mutaties') in het zure α-glucosidase gen van patiënten met de ziekte van Pompe. Op dit moment (2007) zijn meer dan tweehonderd mutaties bekend en begint er een patroon van genotype-fenotype correlaties zichtbaar te worden. Moleculaire analyse op het niveau van eiwit en DNA is geintegreerd in de diagnostische en prognostische procedures en in de praktijk van erfelijkheidsvoorlichting.

Enzymvervangingstherapie

Al in 1965 kregen enkele patiënten beperkte hoeveelheden van gedeeltelijk zuivere α-glucosidase preparaten via het bloed toegediend, met als doel het lysosomale glycogeen uit hun weefsels te verwijderen. Dit type behandeling is gebaseerd op het gegeven dat weefsels en cellen in deze weefsels in staat zijn om biologische stoffen op te nemen en aan de lysosomen af te leveren. Met onze huidige kennis kunnen we zeggen dat deze eerste klinische studies mislukten door een slechte kwaliteit en een onvoldoende hoge dosis van het toegediende α-glucosidase. De ontwikkeling van de biotechnologie heeft deze situatie drastisch veranderd. Humaan recombinant α-glucosidase kan nu geproduceerd worden in de melk van transgene dieren en in Chinese hamster ovariumcellen (zie figuur). Begin 2006 werd enzymvervangingstherapie uit Chinese hamster ovariumcellen (Myozyme, fabrikant: Genzyme) goedgekeurd voor zowel de Europese als de Amerikaanse markt.


Productie van zure α-glucosidase in Chinese hamster ovarium (CHO-)cellen
en in de melk van transgene konijnen.

Onderzoek in het Erasmus MC

In het Erasmus MC wordt sinds 1984 gewerkt aan de ontwikkeling van enzymvervangingstherapie. Eerst werd aangetoond dat de lysosomale glycogeenstapeling in gekweekte spiercellen van patiënten kon worden gecorrigeerd door het toedienen van α-glucosidase. Later, in 1991, konden we laten zien dat via het bloed toegediende α-glucosidase werd opgenomen in het hart en de spieren van muizen. In 1995 werd de eerste partij humaan recombinant α-glucosidase geproduceerd in Chinese hamster ovariumcellen, gevolgd door de productie van α-glucosidase in de melk van muizen en konijnen (1998).

In januari 1999 ging in het Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis de eerste klinische studie naar de veiligheid en effectiviteit van recombinant humaan α-glucosidase uit konijnenmelk van start. Inmiddels zijn we 9 jaar verder en is het Erasmus MC het landelijke expertisecentrum voor de ziekte van Pompe, waar op dit moment ongeveer 100 kinderen en volwassenen met de ziekte van Pompe behandeld worden met enzymvervangingstherapie (Myozyme).

Voor een overzicht van de gepubliceerde onderzoeken naar de effecten van enzymvervangingstherapie, klik hier.

Voor een overzicht van het onderzoek dat op dit moment gedaan wordt in het Erasmus MC, klik hier.
 

Last updated 03-09-08 © Pompe Center, 2008.
All rights reserved. No part of this text may be reproduced without prior written permission of the Pompe Center.