target menu
... / ... / ... / ... / Pompe Center / Ziekte
 

Ziekte

Pathologie

De ziekte van Pompe, ook wel glycogeenstapelingsziekte type II of zure maltase deficientie genoemd,  is een erfelijke lysosomale stapelingsziekte die bij ongeveer 1 op de 40,000 pasgeborenen voorkomt [1]. De ziekte wordt veroorzaakt door een geheel of gedeeltelijk tekort aan het enzym zure α-glucosidase. Dit enzym is nodig voor de afbraak van glycogeen in het lysosoom, een celorganel dat onder andere betrokken is bij de 'recycling' van celmateriaal (figuur 1). Het gebrek aan zure α-glucosidase leidt tot stapeling van lysosomaal glycogeen in vrijwel alle cellen van het lichaam, maar de effecten hiervan zijn het duidelijkst merkbaar in de spieren (figuur 2) [2-4]. Het is nog niet goed bekend hoe de stapeling van glycogeen uiteindelijk leidt tot spierschade. Een verklaring is dat door deze stapeling de lysosomen opzwellen en uiteindelijk barsten. Hierdoor komen zogenaamde autolytische enzymen vrij, die de spiercellen beschadigen [5]. Een andere hypothese is dat de met glycogeen gevulde lysosomen, en andere materialen die niet nodig zijn voor de spiersamentrekking, de architectuur van de spiercel verstoren waardoor deze met minder kracht kan samentrekken [6].

  Figuur 1
Afbraak van glycogeen in de lysosomen door zure α-glucosidase.
Om energie op te slaan kan glucose dat zich in het cytoplasma van de cel bevindt omgezet worden in glycogeen, een polymeer van glucose. Wanneer er later energie nodig is, wordt dit glycogeen weer afgebroken tot glucose. Een deel van het glycogeen in het cytoplasma wordt ingekapseld door een membraan en getransporteerd naar de lysosomen. Dit proces heet 'autofagie'. In de lysosomen wordt het glycogeen afgebroken door het enzym zure α-glucosidase. Wanneer er geen of onvoldoende α-glucosidase aanwezig is, wordt het lysosomale glycogeen niet afgebroken en stapelt het zich op. 

 Figuur 2
Lysosomale glycogeenstapeling bij de ziekte van Pompe. Dit plaatje is gemaakt met een elektronenmicroscoop bij een sterke vergroting. Het is een stukje van de skeletspier van een muis met de ziekte van Pompe. De drie donkere ovale structuren zijn met glycogeen gevulde lysosomen. De kleinere structuren links en rechts van twee van deze lysosomen zijn mitochondrien. Mitochondriën zijn celorganellen die betrokken zijn bij de energiehuishouding. De lichtgekleurde, gestreepte gebieden zijn niet aangedaan. 

Klinisch beeld

Bij baby's met de klassiek infantiele vorm van de ziekte van Pompe treden de eerste symptomen al kort na de geboorte op, meestal rond de leeftijd van 1,6 maanden. Deze kinderen hebben vrijwel geen restactiviteit van zure α-glucosidase en vertonen gegeneraliseerde spierzwakte, hypotonie, een snel progressieve hypertrofie van het hart en drinken en groeien slecht. Karakteristieke kenmerken zijn een vergrote lever en een vergrote tong. Belangrijke motorische ontwikkelingsmijlpalen zoals omrollen, zitten en staan worden niet bereikt. Deze kinderen worden meestal niet ouder dan een jaar; de leeftijd bij overlijden ligt meestal tussen de 6 en de 8 maanden [4, 7].
 
Bij patiënten met de minder snel progressieve, 'late-onset' vorm van de ziekte van Pompe is wel sprake van enige restactiviteit van zure α-glucosidase. Bij deze groep verloopt de ziekte vaak als een langzaam progressieve, proximale spierziekte, waarbij het hart niet is aangedaan. Uiteindelijk kan dit tot  rolstoelgebondenheid en het gebruik van (nachtelijke) beademing leiden. De belangrijkste doodsoorzaak is respiratoire insufficiëntie, soms in combinatie met pulmonale infecties [4, 8]. Het beloop van de ziekte kan erg verschillen tussen patiënten onderling: het optreden van de eerste klachten kan variëren van voor het 10e tot na het 60e levensjaar. Dit heeft ertoe geleid dat soms een verdere onderverdeling in subtypes gemaakt wordt, waarbij niet-klassiek infantiele, kinder-, juveniele en volwassen vormen van de ziekte onderscheiden worden [4]. Deze onderverdeling is echter nogal arbitrair. In feite vormt de ziekte van Pompe een continu spectrum, met aan het ene eind de gegeneraliseerde, snel progressieve klassiek infantiele vorm en aan het andere eind de volwassen patiënten bij wie de klachten voornamelijk veroorzaakt worden door zwakte van de skeletspieren.

Verschillende mutaties in het α-glucosidase gen

De enzymdeficientie bij de ziekte van Pompe wordt veroorzaakt door pathogene mutaties in het gen dat codeert voor zure α-glucosidase (GAA) op chromosoom 17. De wijze van overerven van de ziekte van Pompe is autosomaal recessief. Dit wil zeggen dat een patiënt twee pathogene mutaties in het α-glucosidase gen heeft, een op elk chromosoom (een van de vader en een van de moeder). In principe bepalen het soort mutaties en de combinatie van de mutaties op de beide allelen de restactiviteit van het lysosomale α-glucosidase, en daarmee in grote lijnen het klinische fenotype. Hoewel er ook uitzonderingen zijn beschreven geldt in het algemeen dat een combinatie van twee allelen met een zogenaamde 'nulmutatie' tot een vrijwel verwaarloosbare restactiviteit en het klassiek infantiele fenotype leidt. Een ernstige mutatie in combinatie met een mildere variant resulteert in een langzamer progressief beloop met een restactiviteit tot 23% van de gemiddelde controlewaarde. Bij deze patiënten hebben het genotype en de enzymactiviteit niet altijd voorspellende waarde voor de leeftijd waarop de symptomen zich openbaren en de snelheid waarmee de ziekte voortschrijdt. Voor patiënten met de veel voorkomende c.-32-13T>G mutatie, in combinatie met een nulmutatie, geldt bijvoorbeeld dat ze allemaal een duidelijke restactiviteit van α-glucosidase hebben en een relatief langzaam beloop van de ziekte vertonen. Toch kan de leeftijd waarop de eerste symptomen zich openbaren variëren van voor het eerste levensjaar tot laat in het volwassen leven [9].

Op dit moment zijn al meer dan 200 verschillende mutaties in het α-glucosidase gen bekend. Een lijst van alle bekende mutaties en hun effecten is te vinden op deze website onder moleculaire aspecten/ Mutaties.


Literatuurreferenties

  • Ausems MG, Verbiest J, Hermans MP, et al. Frequency of glycogen storage disease type II in The Netherlands: implications for diagnosis and genetic counselling. Eur J Hum Genet 1999; 7:713-716.
  • De Duve C, Pressman BC, Gianetto R, Wattiaux R, Appelmans F. Tissue fractionation studies. 6. Intracellular distribution patterns of enzymes in rat-liver tissue. Biochem. J. 1955; 60:604-617.
  • Hers HG. a-Glucosidase deficiency in generalized glycogen storage disease (Pompe's disease). Biochem. J. 1963; 86:11-16.
  • Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen storage disease type II; acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly W, Valle D (eds) The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill, 2001: p 3389-3420.
  • Umpleby AM, Wiles CM, Trend PS, et al. Protein turnover in acid maltase deficiency before and after treatment with a high protein diet. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50:587-592.
  • Drost MR, Hesselink RP, Oomens CW, Van der Vusse GJ. Effects of non-contractile inclusions on mechanical performance of skeletal muscle. J Biomech 2005; 38:1035-1043.
  • Van den Hout HM, Hop W, Van Diggelen OP, et al. The natural course of infantile Pompe's disease: 20 original cases compared with 133 cases from the literature. Pediatrics 2003; 112:332-340.
  • Hagemans ML, Winkel LP, Van Doorn PA, et al. Clinical manifestation and natural course of late-onset Pompe's disease in 54 Dutch patients. Brain 2005; 128:671-677.
  • Kroos MA, Pomponio RJ, Hagemans ML, et al. Broad spectrum of Pompe disease in patients with the same c.-32-13T->G haplotype. Neurology 2007; 68:110-115.


Last updated 19-4-07 © Pompe Center, 2007.
All rights reserved. No part of this text may be reproduced without prior written permission of the Pompe Center.