target menu
 

Immunologie lab

Ziekte van Graves (GD)
Tijdens de pathogenese van GD ontstaat er in de schildklier een ontstekingsinfiltraat bestaande uit o.a. dendritische cellen en T-lymfocyten (vooral CD4+ T-lymfocyten, maar ook CD8+ T-lymfocyten). Vervolgens worden er specifieke T-lymfocyten gevormd die B-lymfocyten activeren tot de produktie van TSH receptor (TSHR) stimulerende auto-antistoffen (TSHR-Ab). De gevormde TSHR-Ab stimuleren celvermeerdering (proliferatie) van schildkliercellen (thyrocyten) en de productie van een overmaat aan schildkierhormoon door thyrocyten, hetgeen gezamenlijk resulteert in struma vorming en hyperthyreoïdie.

Figuur_1 Website schildklier centrum

Figuur 1 Multi-factoriële oorspong van schildklier auto-immuunziekten
Schildklier auto-immuunziekten vinden hun oorsprong in een complexe samenhang tussen bepaalde omgevingsfactoren, genetische kenmerken van het individu, en cellulaire interacties tussen immuun-cellen en thyrocyten. Dit resulteert er uiteindelijk in dat het immuunsysteem zijn tolerantie tegen lichaamseigen schildkliercomponenten verliest, met een tegen de schildklier gerichte auto-immuunreactie tot gevolg.

In tegenstelling tot Hashimoto thyroiditis (zie verder) is het ontstekingsinfiltraat mild en is er slechts minimale schade aan het schildklierweefsel, het geen ook blijkt uit de lage titer auto-antistoffen tegen thyroid peroxidase (TPO) die gedetecteerd kan worden bij ~45-80% van de patiënten en het laag frequent voorkomen (12-30%) van autoantisttoffen tegen thyroglobuline (Tg) (zie tabel 2 voor het voorkomen van auto-antistoffen bij schildklierautommuniteit).

Naast de schildklierproblematiek is er bij ~50% van de GD patiënten sprake van een klinisch evidente opthalmopathie (de zogenaamde Graves' ophtalmopathie (GO)), die bij 5-10% van de patiënten zeer ernstig kan zijn (zie hieronder). Daarnaast kan er bij ~1-2% van de patiënten sprake zijn van dermatopathie (lokalisatie vooral bij de schenen) , meestal gaat dit samen met ernstige ophtalmopathie.

Graves'ophthalmopatie (GO)
Hoewel de oorzaak van het ontstaan van GO grotendeels onbekend is is wel duidelijk dat er sprake is van een ontsteking van het weefsel achter en rond de oogbol (het orbitale weefsel) en een toename van de hoeveelheid van dit weefsel. Het ontstekingsinfiltraat in het orbitale weefsel bevat verschillende typen immuuncellen, waaronder verschillende typen T-lymfocyten, B-lymfocyten, monocyten, mestcellen en macrofagen. Deze immuuncellen produceren vervolgens verschillende ontstekingsmediatoren, bijvoorbeeld cytokinen en groeifactoren zoals TNF- , IL-6 en PDGF. Deze cytokinen en groeifactoren activeren bindweefselcellen (fibroblasten) die in het orbitale weefsel aanwezig zijn. De geactiveerde orbitale fibroblasten gaan zich vervolgens vermeerderen (prolifereren), gaan grote hoeveelheden van het bindweefselmolecuul hyaluronan maken of ontwikkelen zich tot vetcellen (adipocyten). Tevens gaan de geactiveerde orbitale fibroblasten zelf allerlei cytokinen maken die vervolgens weer een activerende werking uitoefenen op de reeds aanwezige immuuncellen of overige immuuncellen vanuit het bloed het weefsel in recruteren.

Naast cytokinen en groeifactoren is er ook een rol weggelegd voor de TSHR-Ab in de pathogenese van GO. Orbitale fibroblasten brengen, net als thyrocyten, de receptor voor TSH  (TSHR) tot expressie. De stimulerende TSHR-Ab zijn dan ook in staat om orbitale fibroblasten te activeren tot de produktie van hyaluronan en verschillende cytokinen.
De groeifactor PDGF, die aanwezig is in orbitaal weefsel van GO patiënten, verhoogd het niveau waarop orbitale fibroblasten TSHR tot expressie brengen en versterkt daarmee het effect dat TSHR-Ab op orbitale fibroblasten uitoefenen. Naast de TSHR-Ab is er mogelijk ook een rol voor stimulerende auto-antistoffen gericht tegen de IGF-1 receptor in de activatie van oribtale fibroblasten bij GO. Gezamenlijk draagt dit alles bij aan de expansie van het orbitale weefsel met proptose van het oog tot gevolg (samengevat in figuur 2).

Figuur_2 Website schildklier centrum

Figuur 2 De pathofysiologie van Graves'ophthalmopathie
Immuuncellen, waaronder monocyten, macrofagen, mestcellen, T-lymfocyten, B-lymfocyten en plasmacellen infiltreren het orbitale weefsel. Deze cellen scheiden vervolgens allerlei cytokinen en groeifactoren uit (zoals PDGF). Deze cytokinen en groeifactoren stimuleren vervolgens orbitale fibroblasten tot overmatige celdeling (proliferatie) en de produktie van bindweefselmoleculen (waaronder hyaluronan), wat bijdraagt aan fibrosering van het weefsel. Tevens stimuleren deze cytokinen en groeifactoren de uitrijping van orbitale fibroblasten tot grotere vetcellen (adipogenese) en de producktie van cytokinen en chemokinen, die vervolgens weer immuuncellen aantrekken, en dus de ontstekingsreactie versterken. Een bijzonder kenmerk van oribtale fibroblasten is dat ze, net als cellen van de schildklier, de TSH-receptor (TSH-R) tot expressie brengen. Het gevolg hiervan is dat stimulerende auto-antistoffen gericht tegen de TSH-R de oribtale fibroblasten zullen activeren tot produktie van bijvoorbeeld cytokinen, chemokinen en hyaluronan. Er zijn aanwijzingen dat patiënten met Graves'ophthalmopathie, naast TSH-R stimulerende auto-antistoffen, ook auto-antistoffen kunnen maken die de receptor voor insulin-like growth factor-I (IGF-1R) activeren. Ook deze IGF-IR stimulerende auto-antistoffen kunnen de produktie van cytokinen, chemokinen en hyaluronan door oribtale fibroblasten verhogen. Al deze processen dragen uiteindelijk bij aan de ontsteking en de toename van orbitaalweefsel zoals gezien wordt bij Graves'ophthalmopathie.

Ondanks de duidelijke rol voor (auto-)immuun processen in de pathogenese van GO zijn corticosteroïden de voornaamste immuun-modulerende (ontstekingsremmende) therapie die momenteel gebruikt wordt voor matig tot ernstig, zicht bedreigende, GO. Orbitale decompressie chirurgie wordt voornamelijk gebruikt om residuele ziekteverschijnselen te verminderen, maar wordt in een enkel geval ook toegepast als corticosteroïden niet in staat blijken de ontstekingsactiviteit te remmen. Er is dus nog steeds grote behoefte aan nieuwe immuunmodulerende therapieën voor de behandeling van GO. Het sterk toegenomen inzicht in de immunopathogenese (betrokken immuuncellen, cytokinen en groeifactoren) van GO heeft de afgelopen jaren geresulteerd in de identificatie van nieuwe potentiële behandelingsmogelijkheden, veelal gericht op neutralisatie van een enkel celtype van het immuunsysteem danwel een specifieke cytokine of groeifactor (er wordt hier gesproken van zogenaamde targeted therapy). Zo heeft een samenwerkingsverband van de afdeling Interne geneeskunde van het Erasmus MC met het Oogziekenhuis Rotterdam in een studie als eerste aangetoond dat TNF neutralisatie met het medicijn etanercept de klinische verschijnselen bij GO kan verminderen. Andere groepen hebben bij patiënten met GO veelbelovende resultaten gevonden met het B-lymfocyt verwijderende medicijn rituximab.

Hoewel deze medicijnen nog niet op reguliere basis gebruikt worden voor de behandeling van GO illustreren de tot dusverre uitgevoerde klinische studies de grote potentie die targeted therapy kan hebben bij de behandeling van GO. Identificatie van nieuwe moleculen of celtypen die specifiek geneutraliseerd kunnen worden om het ziekteproces bij GO te remmen is daarom ook één van de aandachtspunten van het samenwerkingsverband tussen de afdelingen Immunolgie, Interne geneeskunde en Oogheelkunde van het Erasmus MC en het Oogziekenhuis Rotterdam.

Dit heeft de afgelopen jaren bijvoorbeeld geresulteerd in de identificatie van de groeifactor PDGF als aantrekkelijk molecuul voor targeted therapy bij GO. Naast PDGF zijn er nog tal van andere cytokinen/groeifactoren, receptoren of specifieke celtypen geïdentificeerd als mogelijke target voor de behandeling van GO. Hoewel veelal nog niet getest in klinische trials met GO patiënten staan er in tabel 3 een aantal nieuwe potentiële behandelingstargets en daarvoor beschikbare medicatie weergegeven.

Hashimoto thyroiditis (HT)
 De pathogenese van HT omvat T-lymfocyten die specifiek schildklier componenten (auto-antigenen) herkennen. De struma is het resultaat van een combinatie van aanwezigheid van een fors ontstekingsinfiltraat in de schildklier met enige hypertrofie van het schildkierweefsel. Het ontstekingsinfiltraat in de schildklier omvat vooral CD4+ en CD8+ T-lymfocyten, dendritische cellen en enkele B-lymfocyten en plasmacellen. De aanwezige lymfocyten vormen zogenaamde lymfoïde follikels, met daarin duidelijk herkenbare gebieden met T-lymfocyten, B-lymfocyten en zelfs kiemcentra.

De aanwezige lymfocyten vertonen activatie kenmerken en grote hoeveelheden cytokinen worden geproduceerd. De lymfocyten komen in nauw contact met de thyrocyten, en met name de cytotoxische CD8+ T-lymfocyten dragen bij aan vernietiging van de thyrocyten. T-lymfocyten die geactiveerd raken door de schildklier antigenen thyroid peroxidase (TPO) en thyroglobuline (Tg) kunnen in bloed en schildklierweefsel gevonden worden. In het (bloed) serum  van ~90-95% HT patiënten worden auto-antistoffen tegen TPO gevonden, daarnaast worden er bij ~60-80% van de HT patiënten auto-antistoffen tegen Tg gevonden.

TPO en Tg auto-antistoffen komen bij HT in het serum voor in een hoge concentratie (titer), dit in tegenstelling tot patiënten met de ziekte van Graves waar deze auto-antistoffen in een lagere titer, maar ook minder frequent, voorkomen (zie tabel 2). Sommige patiënten met HT vormen ook auto-antistoffen die de TSH-receptor blokkeren, die naast de reeds bestaande schade aan de schildklier bijdragen aan de hypothyreoïdie.  

De ziekte van Hashimoto is een van de meest voorkomende auto-immuunziekten.
Het is een prototype van een orgaan-specifieke auto-immuunziekte en is vaak geassocieerd met andere auto-immuunziekten, zoals atrofische gastritis, type-1 diabetes en de ziekte van Addison.