target menu
... / ... / ... / ... / Pompe Center / Behandeling
 

Behandeling

Enzymvervangingstherapie

De ziekte van Pompe is lang een onbehandelbare ziekte geweest, waarvoor alleen ondersteunende maatregelen mogelijk waren. In maart 2006 werd de eerste behandeling voor patiënten met de ziekte van Pompe, Myozyme, toegelaten op de Europese markt. In April 2006 werd ook toestemming van de FDA voor de Amerikaanse markt verkregen. Myozyme wordt geproduceerd door Genzyme en is een zogenaamde 'enzymvervangingstherapie' (enzyme replacement therapy, ERT). Het idee achter deze therapie is de ziekte te behandelen door het intraveneus toedienen van het enzym dat de patiënten zelf niet of in onvoldoende mate aanmaken.

Aan het op de markt brengen van enzymtherapie voor de ziekte van Pompe gingen vele jaren van onderzoek en ontwikkeling vooraf. Tijdens het ontwikkelproces werden verschillende productiemethoden onderzocht, die beide gebruik maken van recombinant DNA technologie: productie van het enzym in de melk van transgene konijnen en productie in een celkweeksysteem van Chinese hamster ovariumcellen (CHO-cellen). Het huidige product Myozyme is recombinant humaan zure α-glucosidase uit CHO-cellen. Op deze webpagina wordt een kort overzicht gegeven van de klinische onderzoeken met het geregistreerde product en de voorlopers hiervan. 

Enzymtherapie bij patiënten met de infantiele vorm van de ziekte van Pompe
De veiligheid en effectiviteit van recombinant humaan α-glucosidase gezuiverd uit de melk van transgene konijnen is beschreven bij zes patiënten met de klassiek infantiele vorm van de ziekte van Pompe. Bij een wekelijkse dosis van 40 mg/kg bleven alle patiënten tot ruim na hun 2e jaar in leven, was er een significante verbetering van de hypertrofie van het hart, en nam de spierkracht en -functie toe bij die patiënten die bij start van de behandeling in relatief goede conditie waren. De α-glucosidase activiteit in de spieren bereikte normale waarden voor alle patiënten behalve een. De spiermorfologie verbeterde bij een deel van de patiënten, maar niet bij allemaal. Dit leek afhankelijk te zijn van de mate waarin de spieren bij aanvang van de behandeling waren aangedaan [1, 2]. Uiteindelijk is een van de patiënten op de leeftijd van 4 jaar overleden.

De onderzoeken naar enzymtherapie uit CHO-cellen laten min of meer vergelijkbare resultaten zien. De eerste publicatie over enzymtherapie uit CHO-cellen beschrijft een klinische studie bij 3 baby's met de ziekte van Pompe. Zij werden aanvankelijk twee keer per week behandeld met 5 mg/kg recombinant humaan α-glucosidase; later werd dit voor de twee patiënten die niet zo goed op de therapie reageerden verhoogd tot 10 mg/kg 2 tot 5 keer per week. Het primaire eindpunt was overleving zonder hartfalen op de leeftijd van 1 jaar, wat alle drie de patiënten bereikten [3]. In 2006 en 2007 werden de resultaten van twee andere klinische studies gepubliceerd. Aan de eerste studie deden 8 baby's met de ziekte van Pompe mee. Zij hadden een α-glucosidase activiteit van minder dan 1% van de normale waarde, een cardiomyopathie en hypotonie. Na 52 weken behandeling met een wekelijkse dosis van 10 mg/kg α-glucosidase waren 6 patiënten nog in leven, en 5 van deze 6 hadden geen invasieve beademing nodig. In zowel de cardiomyopathie als de groei en ontwikkeling van de kinderen was verbetering opgetreden. Vijf patiënten bereikten nieuwe motorische mijlpalen en 3 van hen leerden zelfstandig te lopen. In de periode volgend op de studiefase van 52 weken overleden echter nog 4 patiënten [4].

Het andere onderzoek omvatte 18 patiënten die voor de leeftijd van 6 maanden waren gediagnosticeerd met de ziekte van Pompe. Zij werden om de week behandeld met recombinant humaan α-glucosidase in een dosis van 20 mg/kg (n = 9) of 40 mg/kg (n = 9). Alle patiënten waren op de leeftijd van 18 maanden nog in leven. Uit berekeningen bleek dat de behandeling het risico op overlijden voor de leeftijd van 18 maanden met 99%, het risico op overlijden of het gebruik van invasieve beademing met 92%, en het risico op overlijden of het gebruik van welke soort beademing dan ook met 88% verminderde, vergeleken met een onbehandelde historische controlegroep. De resultaten van dit onderzoek lieten geen duidelijk voordeel voor de dosis van 40 mg/kg ten opzichte van de dosis van 20 mg/kg zien [5].

De tot nu toe behaalde resultaten laten dus een duidelijk en significant effect van enzymtherapie bij baby's met de ziekte van Pompe zien, waaronder verbetering van de cardiomyopathie en een verlenging van de levensduur. Toch moeten we ons realiseren dat de tijd waarin bij deze patiënten nog ingegrepen kan worden op het natuurlijk beloop kort is. Ook kunnen de kinderen restverschijnselen van de ziekte ontwikkelen, bijvoorbeeld contracturen en ademhalingsproblemen. Om uiteindelijk de volledige effecten van de behandeling te leren kennen is langdurige follow-up noodzakelijk.
 
Enzymtherapie bij patiënten met de 'late-onset' vorm van de ziekte van Pompe
De resultaten van enzymtherapie bij patiënten met de 'late-onset' vorm van de ziekte van Pompe zijn tot nu toe alleen nog maar beschreven voor recombinant humaan α-glucosidase uit de melk van transgene konijnen. Drie patiënten (twee adolescenten en een volwassene) werden aanvankelijk behandeld met een wekelijkse dosis van 10 mg/kg, die al snel verhoogd werd tot 20 mg/kg. De spierkracht en -functie van de patiënten die bij start van de behandeling het minst was aangedaan namen enorm toe, tot normale waarden voor leeftijd en geslacht. Bij de twee bij aanvang al ernstig aangedane patiënten namen de spierkracht en -functie ook iets toe, maar zij bleven rolstoelgebonden. Hun longfunctie stabiliseerde, maar beademing bleef noodzakelijk. Wel waren zij minder vermoeid en was hun kwaliteit van leven verbeterd [6].

Recent heeft het Erasmus MC meegedaan aan een zogenoemd 'open-label' onderzoek (waarbij er geen controlegroep is die een placebo krijgt) naar de veiligheid en effectiviteit van Myozyme bij 5 kinderen in de leeftijd van 5 tot 18 jaar en aan een groot gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek naar de veiligheid en effectiviteit van Myozyme bij patiënten met de 'late-onset' vorm van de ziekte van Pompe. Aan dit laatste onderzoek deden in totaal 90 patiënten mee in 7 behandelcentra verspreid over de wereld. Op dit moment vindt verder onderzoek plaats naar de langetermijneffecten van enzymtherapie bij kinderen, adolescenten en volwassenen met de ziekte van Pompe.

Meer informatie over Myozyme is te vinden op de website van Genzyme .


Mogelijke toekomstige behandelingen

Momenteel worden ook andere behandelingsmogelijkheden onderzocht. Hieronder wordt een korte inleiding gegeven.

Gentherapie
Het idee achter gentherapie is om het gen dat codeert voor het missende enzym te introduceren in de lichaamscellen, waardoor binnen het lichaam een permanente bron van dit enzym ontstaat. Om dit te bereiken wordt de coderende gensequentie voor humaan α-glucosidase ingebracht in een zogenaamde 'vector' (een virus). Gentherapie voor de ziekte van Pompe is tot nu toe onderzocht in ratten, muizen en kwartels, waarbij gebruik werd gemaakt van adenovirus (Ad), adeno-associated virus (AAV) en hybride Ad-AAV vectoren. Hoewel de resultaten van de dierproeven tot dusverre veelbelovend zijn, zijn er nog een aantal belangrijke problemen die opgelost moeten worden, zoals langdurige expressie van het gen, het voorkomen van de vorming van antilichamen tegen de virale vector en/of het α-glucosidase, en de veiligheid van de gebruikte vectoren.

Chaperonetherapie
Een aantal van de pathogene mutaties in het α-glucosidase gen leiden tot vormen van het enzym die niet of slecht getransporteerd worden naar het lysosoom of die instabiel zijn wanneer ze het lysosoom eenmaal bereikt hebben. Het idee achter chaperonetherapie is dat bepaalde kleine moleculen de restactiviteit van α-glucosidase in de lysosomen van patiënten met dit type mutaties kunnen verhogen. Het effect van chemische chaperones is tot nu toe alleen bestudeerd in gekweekte huidcellen van patiënten met de ziekte van Pompe [7]. 


Literatuurreferenties

  • Van den Hout H, Reuser AJ, Vulto AG, Loonen MC, Cromme-Dijkhuis A, Van der Ploeg AT. Recombinant human α-glucosidase from rabbit milk in Pompe patients. Lancet 2000; 356:397-398.
  • Klinge L, Straub V, Neudorf U, et al. Safety and efficacy of recombinant acid alpha-glucosidase (rhGAA) in patients with classical infantile Pompe disease: results of a phase II clinical trial. Neuromuscul Disord 2005; 15:24-31.
  • Amalfitano A, Bengur AR, Morse RP, et al. Recombinant human acid alpha-glucosidase enzyme therapy for infantile glycogen storage disease type II: results of a phase I/II clinical trial. Genet Med 2001; 3:132-138.
  • Kishnani PS, Nicolino M, Voit T, et al. Chinese hamster ovary cell-derived recombinant human acid alpha-glucosidase in infantile-onset Pompe disease. J Pediatr 2006; 149:89-97.
  • Kishnani PS, Corzo D, Nicolino M, et al. Recombinant human acid [alpha]-glucosidase: major clinical benefits in infantile-onset Pompe disease. Neurology 2007; 68:99-109.
  • Winkel LP, Van den Hout JM, Kamphoven JH, et al. Enzyme replacement therapy in late-onset Pompe's disease: a three-year follow-up. Ann Neurol 2004; 55:495-502.
  • Okumiya T, Kroos MA, Vliet LV, Takeuchi H, Van der Ploeg AT, Reuser AJ. Chemical chaperones improve transport and enhance stability of mutant alpha-glucosidases in glycogen storage disease type II. Mol Genet Metab 2007; 90:49-57.

 

 

 

 

 

Last updated 8 september 2008 © Pompe Center, 2008.
All rights reserved. No part of this text may be reproduced without prior written permission of the Pompe Center.